2017年8月17日，美国食品药品管理局（ Food and Drug Administration，FDA）批准了一种治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的新药——inotuzumab ozogamicin（商品名：Besponsa®，由辉瑞公司生产）。这种药通过静脉注射给药，用于治疗那些既往接受过至少一种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗后复发或难治的费城染色体（Ph染色体）突变的B细胞急性淋巴细胞白血病。
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什么是B细胞急性淋巴细胞白血病复发？
B细胞急性淋巴细胞白血病是一种侵袭性白血病，表现为骨髓中出现过多的B淋巴细胞，这是一种未成熟的白细胞。
虽然许多B细胞急性淋巴细胞白血病患者对化疗反应良好，但癌症复发率高。在B细胞急性淋巴细胞白血病患者中，25%～40%的存在一种特殊的遗传突变——Ph染色体突变。Ph染色体是9号染色体和22号染色体断裂并交换位置时产生的一种异常染色体。
对于有Ph染色突变的患者，靶向这一突变的酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼等）疗效比化疗好得多。但与化疗一样，白血病细胞对靶向治疗也会发生耐药，导致癌症复发。
对于复发急性淋巴细胞白血病，在一线治疗失败后，采取解救治疗的目的是为了重新获得缓解，使得这些患者有可能进行骨髓移植治疗。
什么是inotuzumab ozogamicin？
Inotuzumab ozogamicin是一种靶向CD22的单克隆抗体inotuzumab和烯二炔毒素ozogamicin偶联而成的药物，这种偶联结构有助于将抗癌药物靶向癌细胞。CD22抗原是在大约90% B 细胞恶性肿瘤上表达的一种细胞表面抗原是一个良好的靶点。
Inotuzumab ozogamicin中的inotuzumab与CD22结合后，CD22会将烯二炔毒素吸收入细胞中溶酶体，然后急性淋巴细胞白血病的细胞内释放细胞毒制剂刺孢霉素，阻断癌细胞的生长并导致其死亡。
疗效证据：36%的完全缓解和90%的微小残留病阴性率
Inotuzumab ozogamicin的获批主要基于一项III期临床试验（INO-VATE ALL），研究入组了326例ALL患者，这些患者中，携带Ph染色体的患者先前接受过至少一种酪氨酸激酶抑制剂（已获得FDA批准的）靶向治疗，没有Ph染色体的患者先前接受过至少一种化疗方案。
与化疗相比，inotuzumab ozogamicin治疗显著提高了完全缓解（complete remission，CR）率（36% vs 17%）和微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性率（90% vs 32%）。
微小残留病是癌症复发的主要原因之一，微小残留病阴性意味着在血液或骨髓中都找不到白血病细胞。Inotuzumab ozogamicin治疗后更多患者能够进行骨髓移植（41% vs 11%），维持完全缓解的时间更长（8.0个月 vs 4.9个月），中位无进展生存也比化疗更优（5个月 vs 1.9个月）。
黑框警告：需警惕严重的肝损伤
Inotuzumab ozogamicin的常见不良反应主要包括血小板减少、中性粒细胞减少、感染、贫血、疲劳、出血、发热、恶心、头痛、发热性中性粒细胞减少症、肝损伤（转氨酶和或谷氨酰胺转移酶升高）、腹痛和高胆红素血症。
需指出的是，inotuzumab ozogamicin的说明书中包含一项黑框警告，提醒该药可能引起严重的肝损伤，包括严重或致命的肝静脉闭塞性疾病（veno-occlusive disease，VOD），也称为窦状阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）。
FDA建议一旦发现肝损伤，医生应暂停治疗或减少inotuzumab ozogamicin的剂量。如果发生严重肝静脉闭塞性疾病，应永久停药并接受标准肝静脉闭塞性疾病治疗。此外，黑框警告还提醒，在造血干细胞移植（haematopoietic stem cell transplant，HSCT）后服用inotuzumab ozogamicin，会增加患者的死亡风险。Inotuzumab ozogamicin的其他严重副作用包括骨髓抑制、输液反应和QT间期延长（一种危险的心律失常）。孕妇或哺乳期女性不应服药，因为该药可能对胎儿或新生儿造成伤害。
如何使用inotuzumab ozogamicin？
根据获批的产品说明书，inotuzumab ozogamicin的推荐用法及用量如下：
- 在给药前，建议使用糖皮质激素、解热镇痛药和抗组胺药。输液结束后至少1小时内都需要注意有没有出现输液反应的症状。
- 第1周期推荐量：每周期用量1.8 mg/m，第1天0.8 mg/m、第8天0.5 mg/m、第15天0.58 mg/m，分3次给药，共持续3周，如果患者疗效很好而且可耐受毒性，则可延长至4周。
- 后续周期推荐量：对于达到完全缓解或血液学缓解不完全缓解（complete remission with incomplete hematologic recovery，Cri）的患者，推荐总剂量为每周期1.5 mg/m，第1天、第8天和第15天，每次0.5 mg/m，持续为4周；对于未达到完全缓解或CRi的患者，推荐总剂量为每周期1.8 mg/m，在第1天0.8 mg/m2、第8天和第15天分别给予的剂量为0.5 mg/m，可持续4周，但如果在3个周期内仍未达到完全缓解或Cri，应停止治疗。
- 对于进行造血干细胞移植的患者，推荐治疗持续时间为2个周期。
- 由于inotuzumab ozogamicin会对肝功能造成损伤，因此，如果患者本身肝功能有问题，需谨慎使用该药。
该药目前尚未在我国上市，但这种新型免疫毒素的显著疗效仍给人们带来了鼓舞，随着越来越多靶向药物的出现，将帮助急性淋巴细胞白血病患者获得传统化疗难以取得的好疗效。