慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML） 是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。CML 全球的年发病率为（1～2）/10 万，占成人白血病总数的 15～20 ， 各个年龄组中均可发生；随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（40～50 岁），欧美国家年长

（55～65 岁），男女比例约 1.4∶1，自然病程为 3～5 年， 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的应用使 CML 的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML 已经成为一种慢性可控制的肿瘤。

如果患者出现白细胞（white blood cell，WBC）增多或伴脾大，外周血中可见髓系不成熟细胞，应高度怀疑 CML。存在Ph 染色体和/或BCR-ABL 融合基因阳性是诊断CML 的必要条件。

疑诊 CML 时，需注意患者有无其他疾病史（如感染、自身免疫性疾病）、特殊服药史、妊娠或应激状况。如果WBC 增多不能以类白血病反应解释，需要进行细胞遗传学和分子

学检查，鉴别是否为CML 或其他髓系增殖性肿瘤等疾病。1.类白血病反应：见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、

应激状态等。

有相应与原发病相关的临床表现。WBC可达50×109/L或 以上，外周血中可见中、晚幼粒细胞，但少有原始细胞，也无嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多，原发病控制后血象恢复正常。Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。

2.髓系增殖性肿瘤。

CML 的疾病过程一般分为 3 个阶段：慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期

（blast phase，BP）。大部分 CML 患者就诊时处于 CP，常隐匿起病，约 20～40的患者没有症状，在常规检查时发现白细胞计数增多，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾大、贫血或血小板增多。有些患者没有经过 CP 就以 BP 就诊， 大部分CP 患者自然病程 3～5 年内即可发展为进展期（AP 和BP）CML。疾病的进展伴随着临床表现的恶化及严重的贫血、 血小板减少与脾大所带来的相关症状。约 70
BP 患者转变为急性髓细胞性白血病，20 ～30转变为急性淋巴细胞白血病。CML 的分期标准见表 1。

表 1.CML 分期

分期    WHO 标准

慢性期    未达到诊断加速期或急变期的标准

加速期    （1）外周血和/或骨髓有核细胞中原始细胞占 10～19（2）外周血嗜碱性粒细胞≥20

• 与治疗无关的血小板降低（﹤100×109/L）或治疗无法控制的持续血小板增多（>1000×109/L）
  
  • 治疗无法控制的进行性脾脏增大和白细胞计数增加
    

• 治疗中出现除费城染色体外的细胞遗传学克隆演变急变期    符合至少 1 项下列指标：
  
  • 外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞≥20
    

• 髓外原始细胞浸润
  
• 骨髓活检出现大片状或灶状原始细胞
  

注：WHO 标准中原始细胞可来源于髓系（包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或上述任意组合）和/或淋巴系，对于少数形态学难以分辨原始细胞来源者，推荐免疫分型予以确认；片状和簇状巨核细胞增生伴有显著的网硬蛋白或胶原蛋白纤维化和/或严重粒细胞发育不良提示加速期。上述现象常伴随加速期其他特征，目前尚未作为独立诊断依据。

目前，常用的评分系统为Sokal 和ELT（S EUTOS long term

survival）积分，均以临床指标作为与 CML 相关生存期的预测因素，计算公式如表 2 所示。研究显示，ELTS 积分的年龄权重低于 Sokal，对高危组的长期结局预测更准确。无论哪种评分系统，高危均预示治疗反应差和生存期缩短，应进行 更严密的疗效监测和更积极的治疗。

表 2. Sokal 和 ELTS 积分公式

注：血小板单位为×109/L，年龄单位为岁，脾脏大小单位为肋下厘米数，原始细胞为外周血分类中所占百分数。所有数据应在任何 CML 相关治疗开始前获得。

超过 85的患者发病时处于慢性期，部分患者无任何症状，因查体或偶然发现血常规异常或脾大。典型症状包括乏 力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触 及肿大的脾脏，或腹部B 超显示脾大。如果疾病处于加速期或急变期，病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏 进行性肿大等症状。

WBC 增多，可伴有血红蛋白下降或血小板增多。外周血白血病分类可见不成熟粒系细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。

增生极度活跃，以粒系增生为主，可伴有巨核细胞系增 生，相对红系增殖受抑。

以显带法进行染色体核型，可见 Ph 染色体。

外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应（reverse transcription PCR，RT-PCR）检测，确认存在 BCR-ABL 融合基因。如果 BCR-ABL 融合基因为阴性，需检测 JAK2、CARL 和 MPL 突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变。

2000 年后，针对 CML 发病机制中关键靶分子 BCR-ABL 融合蛋白研发上市的首个 TKI 药物——甲磺酸伊马替尼，开启了CML 的靶向治疗时代。伊马替尼能相对特异的抑制BCR-ABL 激酶活性，在体外实验中，抑制 CML 细胞增殖，并诱导其凋亡。伊马替尼的问世，显著地改善了 CML 患者生存期，80～

90 的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。伊马替尼作为一线治疗初发 CML-CP 患者长期结果证实，10 年生存率为 80～90 。二代 TKI（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代 TKI（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的 CML 成为一种可控的慢性疾病。

国际上推荐的 CP 患者一线 TKI 包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。CML 中国诊断与治疗指南（2020 年版）推荐的药物及其用法包括伊马替尼 400mg/d 或尼洛替尼 600 mg/d 或氟马替尼 600mg/d 或达沙替尼100mg/d。

CML 的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。一线 TKI 的选择应 当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。中高危 患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI 作为一线治疗。对于期望停药的年轻患者，选择二代 TKI 有望快速获得深层分子学反应（deep molecular response，DMR）， 达到停药的门槛。对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI 具有更好的安全性，而二代 TKI 相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应， 特别需要谨慎使用。

疾病监测已成为TKI 治疗中密不可分的组成，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助 于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预，并降低总体治疗费用。TKI 治疗期间的监测包括血液学、细胞遗传学、分子学和 ABL 激酶区突变反应分析。

血液学监测包括全血细胞计数和外周血及骨髓细胞形态学分析，以判断疾病分期并评估血液学反应。细胞遗传学监测包括传统的染色体显带（G 显带或 R 显带）技术和荧光原位杂交技术（ Fluorescence in situ hybridization, FISH），观察 Ph 阳性细胞的比例，以评估细胞遗传学反应，

并可发现 Ph 染色体变异和 Ph 阳性（Ph+）或 Ph 阴性（Ph-） 细胞的附加异常，识别高危人群和疾病进展。分子学监测采用 实 时 定 量 逆 转 录 PCR （ quantitative    reverse transcriptase-mediated PCR，qRT-PCR）方法，精确识别体内 BCR-ABL 转录物水平，是最常用和敏感的评估CML 疾病负荷的方法，敏感性为 0.001～0.01 。qRT-PCR 推荐以外周血为标本，具有方便、微痛、可重复、价格低廉、患者依从性好等优点。ABL 激酶区突变分析可以应用外周血或骨髓为标本，推荐的方法为直接测序法（Sanger 测序法，敏感性为 10～20 ）或针对 BCR-ABL 激酶区的二代测序，以发现ABL 激酶区点突变，识别 TKI 耐药，指导后续治疗选择。

（三）治疗反应。

CML 患者的治疗反应包括血液学、细胞遗传学和分子学反应，标准见表 3。

表 3    CML 患者的治疗反应

反应    定义

血液学*    完全血液学反应（Complete

hematological response， CHR）

白细胞＜10×109/L 血小板＜450×109/L

外周血无髓系不成熟细胞外周血嗜碱性粒细胞＜5

无髓外浸润的症状或体征，脾脏不可触及

细胞遗传学    完 全 细 胞 遗 传 学 反 应    Ph+ 0

（ Complete    cytogenetic response， CCyR）

部 分 细 胞 遗 传 学 反 应

（ Partial    cytogenetic response， PCyR）

Ph+ 1～35

次要细胞遗传学反应（Minor cytogenetic response ， MinorCyR）

Ph+ 36～65

微小细胞遗传学反应（Min 伊马替尼 al cytogenetic response， MiniCyR）

Ph+ 66～95

无反应（ No cytogenetic response， NoCyR）

Ph+＞95

主要细胞遗传学反应（Major cytogenetic response ， MCyR）

Ph+≤35

分子学    主要分子学反应（ Major

molecular response， MMR） 或 MR3.0

BCR-ABL≤0.1 （IS）

MR4.0    BCR-ABL≤0.01（IS）；或 ABL 转录

物＞10 000 时 BCR-ABL 不可测得

MR4.5    BCR-ABL≤0.0032（IS）；或 ABL 转

录物＞32 000 时 BCR-ABL 不可测得

MR5.0    BCR-ABL≤0.001（IS）；或 ABL 转

录物＞100 000 时 BCR-ABL 不可测得

注：*，血液学反应达到标准需持续≥4 周；IS，国际标准化（International scale）。

TKI 用于一线治疗时，在重要时间点根据血液学、细胞遗传学和分子学监测的指标，欧洲白血病网（European LeukmiaNet，ELN）推荐（2013 年版）将患者疗效分为最佳、警告和失败，见表 4。

表 4    欧洲白血病网推荐（2013 年版）

一线酪氨酸抑制剂治疗反应标准

最佳    警告    失败

基线    NA    高危，或 CCA/Ph+， NA 主要途径

3 个月    BCR-ABL ≤ 10
和/ 或 Ph+≤35

BCR-ABL>10 和/ 或Ph+36 ～95

无    CHR    和 / 或Ph+>95

6 个月    BCR-ABL<1
和/ 或Ph+0

BCR-ABL 1～10 和

/或 Ph+ 1～35

BCR-ABL>10
和 / 或Ph+ >35

12 个 月 BCR-ABL ≤0.1
BCR-ABL>0.1 ～1
BCR-ABL>1
和 / 或

Ph+ >0

之后任何时间 BCR-ABL≤0.1
CCA/Ph-（-7 或7q-） 丧失 CHR

丧失 CCyR 确认丧失 MMR* 突变

CCA/Ph+

注：CCyR，完全细胞遗传学反应；CHR：完全血液学反应；MMR，主要分子学反应即 BCR-ABL≤0.1或更好；NA，不适用；*，在连续 2 次检测中，其中 1 次的 BCR-ABL转录水平≥1 ；CCA/Ph+，Ph+细胞克隆性染色体异常；CCA/Ph-，Ph-细胞克隆性染色体异常。

ELN 推荐（2020 年版）更强调各个时间点分子学反应的

重要性，并且 TKI 一线和二线治疗反应评估标准统一共用一个。相同的观点是，达到”最佳”反应的患者预示持久获得良好的治疗结果，可维持原治疗；达到”失败”的患者疾病进展和死亡的风险显著增加，需要及时转换治疗；”警告” 则是处于二者之间的灰色地带，患者需要密切监测，一旦达到”失败”标准，应尽快转换治疗方案。

（四）二线 TKI 治疗。

ABL 突变类型是选择二线TKI 的首要指标，见表 5。伊马替尼耐药患者中只有 20～50 存在 ABL 突变，而绝大多数突变对两种二代TKI 用药的敏感性并无差异或者并不清楚有无差异。在这种情况下，需要根据患者的疾病分期、年龄、 共存疾病及药物不良反应来选择药物种类和剂量。对于CP 患者，达沙替尼和尼洛替尼均可选择，而对于进展期患者， 达沙替尼更有优势。如有肺部疾病、出血病史以及正在接受非甾体抗炎药治疗的患者，尼洛替尼可能更为合适。相反， 达沙替尼更适合有胰腺炎、糖尿病的患者。但对于大多数患者，没有明确的可以指导选择用药的依据时，可参考医生对

药物的熟悉程度、患者的生活习惯、价格等做出选择。老年患者和既往有TKI 不耐受患者，可以考虑适当减少剂量的治疗。

表 5    根据 ABL 突变状态选择治疗方式

突变    治疗选择

T315I    普纳替尼，造血干细胞移植，临床试验V299L        普纳替尼，尼洛替尼

T315A    普纳替尼，尼洛替尼，伊马替尼*，博苏替尼

F317L/V/I/C    普纳替尼，尼洛替尼，博苏替尼

Y253H，E255K/V， F359C/V/I

普纳替尼，达沙替尼，博苏替尼

任意其他突变    普纳替尼，达沙替尼，尼洛替尼，博苏替尼

注：*，如果是在达沙替尼治疗中出现的。目前博苏替尼针对伊马替尼耐药突变的临床数据不多，部分体外数据显示 E255K/V 突变对博苏替尼敏感性不足。

（五）无治疗缓解。

对于已经取得长期、稳定、深层分子学反应的 CML-CP

患者，停用 TKI、追求无治疗缓解（Treatment free remission， TFR）可以视为一个新的治疗目标。虽然已有数版欧美国家TFR 指南的公布，但很多问题尚未解决。由血液病专家和 CML 患者倡导者（部分有停药经历）组成的欧洲指导组，以患者

为中心，旨在指导患者的治疗选择（包括TFR），帮助建立更好的医患关系，并满足患者的情感和心理需求。欧洲指导 组从患者-医生联合的独特视角，发布了如何认识和实践 TFR 的讨论推荐，包括以下几个主要方面：什么是TFR，TFR 的合适时机，哪些人符合或不符合停药，患者停药需要考虑的 因素，停药综合征，潜在的患者心理问题，分子学复发和重 启治疗。这是迄今为止最为全面和具有可操作性的关于CML 患者追求停药和尝试TFR 的综合推荐，值得关注该领域的中国患者和医生借鉴，内容见表 6。

表 6 欧洲指导组综合 CML 患者-医生的讨论，

对停药和尝试 TFR 的建议

CML 治疗目标    （1）早期目标是快速减少肿瘤负荷或白血病数量

• 长期目标是最长的生存期
  

• 与诊断 CML 前相同的生活质量
  

TFR 的定义和时机    （1）定义：TFR 指停止 TKI 治疗的患者持续维持 MMR 且不需要重启治疗的一种状态

（2）时机：CML 慢性期患者持续达到稳定 DMR 至少 2 年可以考虑停药、尝试 TFR

哪些患者符合尝试 TFR 的标准

尝试 TFR 前需要考虑以下因素：

• 初诊时处于慢性期
  

• 未曾在任何时间、对任何 TKI 发生耐药
  

• 达到 DMR 至少 2 年
  

• 患者应该充分知情 TFR，并积极主动的停药而非迫于压
  

力

• 患者应当充分理解分子学复发并不代表治疗”失败”，此时需要重启治疗
  
  • 分子学监测可在 2～4 周内重复进行
    

哪些患者不适于尝试 TFR

已经取得 MMR 但仍未达到 DMR 的患者不适合尝试 TFR！

• 医生应该确保这些患者持续治疗并达到治疗目标或处于安全港湾，获得与普通人相似的寿命
  
• 这些患者可以维持原治疗，等待达到更深层分子学反应，只要达到持续 DMR，TFR 就有可能尝试
  
• 如果患者渴望停药或有特殊需求需要改变治疗，医生应当同患者沟通转换 2 代 TKI，以帮助患者取得更深的分子学反应
  
  • 医生需要告知患者不同 TKI 的副作用
    

患者考虑停止 TKI 治疗

患者停药前应当考虑或知晓以下因素：

• 医生应该强调随访的重要性和频率，患者需要更加频繁的就诊
  
• TFR 并不意味着疾病治愈，任何时候都可能出现分子学复发，并需要重启治疗
  
• 即使获得 TFR，医生也应当提醒患者需要持续甚至终生门诊随访和定期监测
  

TKI 停药综合征    对于考虑停药的患者，医生应当与之沟通 TKI 停药综合征以及如何处理：

• 有些患者停药后会出现肌肉骨骼痛，一般给予止痛药
  

即可

• 除了持续监测疾病，常规门诊检查能够帮助识别出先前 TKI 治疗引起的长期毒性，即使已经停药仍可发生
  
  • 停药综合征应该予以监测并可以治疗
    

停药和尝试TFR 的心理影响

• 目前指南没有提到关于停止 TKI 和尝试 TFR 治疗带来的心理问题
  
• 指导组提倡关注 TFR 患者潜在的心理问题并作常规监测，因为专业的心理帮助对某些患者是有必要的
  
• 医生应当意识到 TFR 监测中 BCR-ABL 水平波动可能会导致患者出现焦虑
  

分子学复发和重启治疗

患者应该知晓无治疗期持续时长不一，几个月或数年。医生应该解释由于分子学复发引起重启治疗的可能性

注：DMR，深层分子学反应即 BCR-ABL 转录物≤0.01；MMR，主要分子学反应即BCR-ABL 转录物≤0.1；TFR，无治疗缓解。

欧洲指导组强调了符合TFR 条件患者需要考虑的因素，

并提倡CML 患者应该到能够提供高质量、规律性分子学监测、具有专业的 CML 医生和心理支持的医院就诊。尽管当前不确定哪些患者是尝试 TFR 的最佳群体，哪些因素可以预测停药后主要分子学反应丧失，但持久的 TKI 治疗时间和 DMR 持续时间、规律的高质量分子学监测是TFR 成功的有利保障。目前，进行停药试验和尝试 TFR 的患者中大部分是持续接受伊马替尼治疗的，尚并无证据显示停止伊马替尼和二代 TKI 用药后分子学复发的概率有别，即伊马替尼和二代 TKI 停药获

得 TFR 的成功率无显著差异，但接受二代 TKI 治疗的确可以缩短达到符合停药的标准。随着尝试TFR 成为许多CML 患者的追求和疾病管理的一部分，患者对停药的担忧将是患者- 医生讨论中的首要问题。因此，充分的知情和更多的 TFR 数据将会使更多的 CML 患者愿意尝试停药。强调充分的沟通、合适的人群、合适的时机、规范的高质量监测和管理是CML 患者追求 TFR 成功的必要条件。

（六）进展期患者的治疗。

针对 AP 和 BP 患者，伊马替尼推荐初始剂量为 600mg/d 或 800mg/d，尼洛替尼为 400mg 每日 2 次，达沙替尼为 70mg 每日 2 次或 140mg 每日 1 次。

关于进展期患者的治疗，分为未曾使用过TKI 的和在TKI 治疗中由 CP 疾病进展至 AP 或 BP 的 2 种。所有 BP 患者和未获得最佳治疗反应的AP 患者均应在 TKI 或联合化疗获得反应后推荐异基因造血干细胞移植。

图1.慢性髓性白血病诊治流程图

组长:黄晓军

成员：王婧、付海霞、许兰平、江倩、江浩、张晓辉、 杨申淼、张圆圆、贾晋松、黄晓军、路瑾