替吉奥胶囊说明书

核准日期：2010年10月19日

修改日期：2015年03月09日

修改日期：2017年06月09日

修改日期：

替吉奥胶囊说明书

请仔细阅读本说明书并在医师指导下使用

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

【药品名称】

通用名称：替吉奥胶囊

英文名称：Tegafur, Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules

汉语拼音：Tiji’ ao Jiaonang

【成份】

本品为复方制剂，每粒胶囊含：

20mg规格：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg。

25mg规格：替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奥替拉西钾24.5mg。

【性状】

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

【适应症】

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

【规格】

（1）20mg规格（按替加氟计） （2）25mg规格（按替加氟计）

【用法用量】

用法用量：

替吉奥胶囊用于联合顺铂治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次、早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

体表面积(m2)

首次剂量(按替加氟计)

<1.25

每次40mg

≥1.25～<1.5

每次50mg

≥1.5

每次60mg

可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

用法用量的注意事项：

  1. 可根据患者情况，参照下述标准增减给药量。

    减量

    首次剂量

    增量

    停药

    每次40mg

    每次50mg

    停药←每次40mg

    每次50mg

    每次60mg

    停药←每次40mg←每次50mg

    每次60mg

    每次75mg

    每个周期内增量不得超过一个剂量等级。

    2．若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实(无临床用药经验)。
    3．为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查(血常规和肝肾功能)、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期、按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查。
    4．基础研究(大鼠)发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。

    患者使用注意事项：

    患者用药时应注意：

    本药为铝塑泡罩包装（PTP），应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

    【不良反应】

  2. 国外临床试验

    1. 联合治疗

    在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较日本大鹏药品工业株式会社生产的替吉奥胶囊单药(连续28天口服替吉奥胶囊40~60mg/次，每日2次，休息14天)和替吉奥胶囊联合顺铂(连续21天口服替吉奥胶囊40~60mg/次，每日2次，第8天时给予60mg/m2顺铂)治疗的多中心Ⅲ期随机对照试验，298例可评估不良反应的患者的主要不良反应如下表所示。

    不良反应

    发生率

    单药组(n=150)

    联合治疗组(n=148)

    白细胞减少(CTC≥3度＃1)

    38% (2%)

    70% (11%)

    嗜中性粒细胞减少(CTC≥3度)

    42% (11%)

    74% (40%)

    贫血(CTC≥3度)

    33% (4%)

    68% (26%)

    血小板减少(CTC≥3度)

    18% (0%)

    49% (5%)

    食欲减退(CTC≥3度)

    37% (6%)

    72% (30%)

    恶心(CTC≥3度)

    26% (1%)

    67% (11%)

    呕吐(CTC≥3度)

    14% (2%)

    36% (4%)

    口腔炎(CTC≥3度)

    21% (0%)

    29% (0.7%)

    腹泻(CTC≥3度)

    23% (3%)

    34% (4%)

    乏力(CTC≥3度)

    33% (1%)

    57% (4%)

    色素沉着(CTC≥3度)

    40% (0%)

    36% (0%)

    皮疹(CTC≥3度)

    19% (1%)

    22% (2%)

    溢泪(CTC≥3度)

    16% (0.7%)

    18% (0%)

    ＃1按美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（NCI CTCAE）分级。

     

    非小细胞肺癌联合化疗(连续21天口服替吉奥胶囊，第8天时给予60mg/m2顺铂)的晚Ⅱ期临床试验发现，可评价不良反应的55例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下表所示。

    不良反应

    联合治疗

    非小细胞肺癌患者(55例)

    发生率(CTC≥3度)#2

    100.0% (61.8%)

    白细胞减少(<2000/mm3)

    52.7% (5.5%)

    嗜中性粒细胞减少(<1000/mm3)

    65.5% (29.1%)

    血红蛋白降低(<8g/dL)

    90.9% (21.8%)

    血小板减少(<5×104/mm3)

    60.0% (1.8%)

    天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高

    14.5%

    丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高

    14.5%

    食欲减退(CTC≥3度)

    78.2% (12.7%)

    恶心(CTC≥3度)

    65.5% (10.9%)

    呕吐(CTC≥3度)

    38.2% (7.3%)

    腹泻(CTC≥3度)

    34.5% (7.3%)

    口腔炎

    25.5%

    色素沉着

    23.6%

    皮疹

    9.1%


    #2：按美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（NCI CTCAE）分级。

     

    2.单药治疗

    在可评估不良反应的578例患者中(不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者)，不良反应发生率为87.2%(504例)。与其它类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应：

    不良反应

    单药治疗

    全部患者

    (578例)#3

    既往接受过治疗的乳腺癌患者

    (55例)

    胰腺癌患者

    (59例)

    胆管癌患者

    (59例)

    #3

    胃癌患者

    (134例)

    发生率

    (CTC≥3度)#4

    87.2%

    (22.5%)

    77.6%

    (20.9%)

    96.4%

    (30.9%)

    98.3%

    (42.4%)

    94.9%

    (30.5%)

    白细胞减少(<2000/mm3)

    45.8%

    (2.8%)

    48.5%

    (3.7%)

    69.1%

    (9.1%)

    32.2%

    (0%)

    49.2%

    (3.4%)

    中性粒细胞减少

    (<1000/mm3)

    43.9%

    (8.5%)

    47.8%

    (7.5%)

    72.7%

    (10.9%)

    27.1%

    (6.8%)

    42.4%

    (5.1%)

    血红蛋白降低(<8g/dL)

    38.1%

    (5.7%)

    38.8%

    (7.5%)

    45.5%

    (3.6%)

    50.8%

    (5.1%)

    50.8%

    (6.8%)

    血小板减少

    (<5×104/mm3)

    10.9%

    (1.6%)

    9.0%

    (1.5%)

    38.2%

    (1.8%)

    33.9%

    (1.7%)

    23.7%

    (0%)

    AST升高(GOT)

    11.1%

    4.5%

    34.5%

    18.6%

    37.3%

    ALT升高(GPT)

    11.1%

    3.7%

    29.1%

    16.9%

    27.1%

    食欲减退

    (CTC≥3度)

    33.9%

    (3.5%)

    22.4%

    (2.2%)

    54.5%

    (5.5%)

    61.0%

    (13.6%)

    33.9%

    (6.8%)

    恶心

    (CTC≥3度)

    22.3%

    (0%)

    9.7%

    (0%)

    47.3%

    (0%)

    55.9%

    (10.2%)

    32.2%

    (3.4%)

    呕吐

    (CTC≥3度)

    7.8%

    (0.5%)

    2.2%

    (0%)

    30.9%

    (0%)

    35.6%

    (5.1%)

    20.3%

    (1.7%)

    腹泻

    (CTC≥3度)

    18.7%

    (2.9%)

    12.7%

    (3.0%)

    38.2%

    (5.5%)

    37.3%

    (6.8%)

    22.0%

    (1.7%)

    全身不适#5

    22.3%

    11.9%

    47.3%

    47.5%

    35.6%

    口腔炎

    17.1%

    11.2%

    41.8%

    25.4%

    27.1%

    色素沉着

    21.3%

    18.7%

    47.3%

    39.0%

    42.4%

    皮疹

    11.8%

    9.7%

    16.4%

    22.0%

    22.0%

     

    #3：包括在日本进行的胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌Ⅱ期多中心注册临床试验；不包括既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌及胆管癌患者；

    #4：使用美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（NCI CTCAE）或日本临床肿瘤学会的分级；

    #5：包括乏力。

    3.不良反应的发生时间和恢复时间

    分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌(单药治疗)、不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌Ⅱ期临床试验入选的453例患者的不良反应发生时间，其结果如下。

    在整个周期中，从给药开始到白细胞计数<3000/mm3、血红蛋白<8g/dL、血小板计数<7.5×104/mm3的最低值所需时间中位值分别为27天、25天和24天；其中确认恢复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为7天、5.5天和6天。

    实验室检查值异常

    发生例数

    到最低值所需时间：中位值(范围)

    恢复例数

    到恢复的时间：中位值(范围)

    白细胞减少

    92例

    27天(4-43天)

    85例

    7天(1-93天)

    血红蛋白降低

    29例

    25天(5-43天)

    24例

    5.5天(1-21天)

    血小板减少

    28例

    24天(9-51天)

    25例

    6天(1-46天)

     

    与本药有关的腹泻、皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应所需时间的中位值分别为24.5天、21天和28天；上述不良反应从最严重等级恢复到正常所需时间中位值分别为9天、14天和13.5天。

    症状

    发生例数

    发生所需时间：中位值(范围)

    恢复例数

    恢复所需时间：中位值(范围)

    腹泻

    100例

    24.5天(2-189天)

    95例

    9天(1-62天)

    皮疹

    67例

    21天(2-248天)

    63例

    14天(2-254天)

    口腔炎

    100例

    28天(3-262天)

    94例

    13.5天(2-99天)

     

    4.肾功能异常患者的不良反应

    上市后的药品应用情况(胃癌)分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率(Ccr估算值)分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升，同时不良反应严重程度升高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量较低(比标准剂量低一个等级)者的不良反应发生率较低。

    Ccr 估算值

    (mL/min)

    首次剂量为标准剂量的患者

    首次剂量较低的患者

    不良反应发生率

    严重不良反应发生率(3度以上)

    不良反应发生率

    严重不良反应发生率(3度以上)

    ≥80

    79.2%

    (835/1054)

    26.8%

    (282/1054)

    70.7%

    (224/317)

    24.3%

    (77/317)

    ≥50 ～ <80

    80.8%

    (1087/1345)

    32.3%

    (434/1345)

    71.7%

    (309/431)

    26.0%

    (112/431)

    ≥30 ～ <50

    87.4%

    (319/365)

    42.5%

    (155/365)

    79.9%

    (123/154)

    33.8%

    (52/154)

    <30

    90.0%

    (18/20)

    75.0%

    (15/20)

    82.4%

    (14/17)

    47.1%

    (8/17)

    Cockcroft-Gault 公式：

    男性：

    (140 – 年龄)× 体重 (kg)

    Ccr=

    72 × 血清肌酐(mg/dL)

    女性：

    (140 – 年龄)× 体重 (kg)× 0.85

    Ccr=

    72 × 血清肌酐(mg/dL)

     

    5.重要不良反应

    1) 骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少(症状：发热、咽痛和全身不适)、白细胞减少、贫血及血小板减少(发生率如上)和溶血性贫血(发生率不明)，须密切观察。如发现异常，须采取停药等必要措施。

    2) 弥散性血管内凝血(DIC)：因可能出现DIC(0.4%)，应密切注意患者状况。如血小板计数、血清纤维蛋白降解产物（FDP）和血浆纤维蛋白原等血液学检查发现异常，须停药并采取必要措施。

    3) 暴发性肝炎等严重的肝功能异常：可能发生暴发性肝炎等严重的肝功能异常（包括乙型肝炎病毒复活引起的）(发生率不明)，须定期检查肝功能等并严密观察患者的状态，如出现异常，须采取停药等相应的措施。(详见【警告】)。

    4) 脱水：可能因严重腹泻导致脱水(发生率不明)，须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。

    5) 重度肠炎(0.5%)：可能发生出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎，须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状，须停药并采取相应措施。

    *6) 间质性肺炎：可能发生间质性肺炎(0.3%)(早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热)，须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部X光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。

    7）心肌梗死、心绞痛、心律失常、心力衰竭：可能发生心肌梗死、心绞痛、心律失常（包括室性心动过速）及心力衰竭（发生率均不明），须密切观察。如发现胸痛、昏厥、心悸、心电图异常、呼吸困难等症状，须停药并采取相应措施。

    8）重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部X光等检查；并采取相应措施。

    9）急性肾损伤和肾病综合征：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾损伤和肾病综合征(发生率不明)，须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

    10）中毒性表皮坏死溶解症(TEN)和Steven-Johnson综合征：可能会发生中毒性表皮坏死溶解症和Steven-Johnson综合征(发生率不明)，须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

    11）脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病(主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等)、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍(发生率均不明)，应密切观察。若出现上述症状，须停药。

    12）急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎(发生率不明)，应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。

    13）横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症(发生率不明)，症状包括肌肉痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（CK）升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾损伤。

    14）嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍(0.1%)、嗅觉丧失(发生率不明)，须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

    15）泪管阻塞：可能发生泪管阻塞（发生率不明），有报告显示其中有些患者接受了外科手术治疗。如发现溢泪等症状，需采取眼部检查等适当措施。

    *对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。

    药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为0.7%(11/1669)，其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为0.7%(12/1669)。

    6.其它不良反应

    可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。

    既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高(21.8%)。

    本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高(16.0%)。

    发生率

    分类

    发生率≥5%

    0.1%≤发生率＜5%

    发生率不明

    血液学

    白细胞减少、嗜中性粒细胞减少、血小板减少、红细胞减少、血红蛋白降低、红细胞压积降低、淋巴细胞少

    出血倾向(皮下出血点、鼻衄、凝血因子异常)、嗜酸性细胞增多、白细胞增多

    		  

    肝脏

    AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、胆红素升高、碱性磷酸酶（ALP）升高

    黄疸、尿胆原阳性

    		  

    肾

    		  

    BUN升高、肌酐升高、蛋白尿、血尿

    		  

    胃肠道

    食欲减退、恶心呕吐、腹泻、口腔炎、味觉异常

    肠梗阻、腹痛、腹胀、上腹痛、胃炎、腹鸣、陶土样大便、便秘、口角炎、唇炎、舌炎、口干

    		  

    皮肤

    色素沉着

    红斑、脱屑、潮红、水疱、手足综合征、皮肤溃疡、皮炎、脱发、指甲异常、甲沟炎、单纯疱疹、皮肤干燥/粗糙

    光敏性皮炎、DLE（盘状红斑狼疮）样皮疹

    过敏

    皮疹

    瘙痒

    		  

    精神神经

    全身不适

    麻木、头痛、钝性头痛、眩晕

    头晕

    心血管

    		  

    低血压、高血压、心电图（ECG）异常、雷诺氏综合征

    心悸

    眼睛

    		  

    溢泪、结膜炎、角膜炎、角膜糜烂、眼痛、视觉下降、眼干

    角膜溃疡、角膜混浊、角膜缘干细胞缺乏症

    其它

    乳酸脱氢酶（LDH）升高、总蛋白降低、白蛋白降低

    发热、全身热感、鼻炎、咽炎、痰多、尿糖、血糖升高、水肿、肌痛、CK(CPK)升高、关节痛、电解质异常(血钠升高、血钠降低、血钾升高、血钾降低、血钙升高、血钙降低、血氯升高、血氯降低)、体重降低

    血清淀粉酶升高

    上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。

    7.不良反应注意事项

    ⑴ 曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病(个别病例伴随白血病前期)或骨髓增生异常综合征(MDS)。

    ⑵ 有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶——二氢嘧啶脱氢酶(DPD)，若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应(如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病)。

    ⑶ 曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。

    ⑷ 奥替拉西钾在强酸环境下易分解(犬)，而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用(大鼠)，故胃pH值明显降低时有可能导致腹泻。

    ⑸ 犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。

    二、国内临床试验

    日本大鹏药品工业株式会社在中国进行的胃癌临床试验中，可评估不良反应的230例患者所出现的不良反应均是在日本报告的已知不良反应，与日本进行的临床试验中的替吉奥联合顺铂组和替吉奥单药组的安全性结果基本无差异，未发现新的严重不良反应。CTC≥3度的不良反应发生率如下：

    替吉奥联合顺铂组的血液学不良反应包括：贫血5.3%、粒细胞减少5.3%、红细胞压积降低2.6%、血红蛋白降低10.5%、淋巴细胞减少5.3%、嗜中性粒细胞减少17.1%、血小板减少6.6%、红细胞减少2.6%、白细胞减少13.2%、AST升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3%；非血液学不良反应包括：腹泻6.6%、恶心2.6%、呕吐6.6%、肠炎1.3%、肝功能异常2.6%、过敏1.3%、肺部感染1.3%。

    替吉奥单药组的血液学不良反应包括：贫血2.5%、血红蛋白降低6.3%、淋巴细胞减少8.8%、嗜中性粒细胞减少3.8%、白细胞减少1.3%、中性粒细胞增多1.3%、白细胞增多1.3%、ALP升高1.3%、低钾血症1.3%、肌酸激酶升高1.3%；非血液学不良反应包括：腹泻3.8%、肠炎1.3%、呕吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水肿1.3%。

    【禁忌】

    1. 对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。
    2. 重度骨髓抑制的患者禁用(可能会加重骨髓抑制)。
    3. 重度肾功能异常的患者禁用[因5-氟尿嘧啶（5-FU）分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]。
    4. 重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。
    5. 正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗)的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
    6. 正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
    7. 正在接受索利夫定及其结构类似物(溴夫定)治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
    8. 妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

     

    【注意事项】

    1. 慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊]：

    ⑴ 有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]；

    ⑵ 肾功能异常的患者[因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]；

    ⑶ 有肝功能异常的患者[可能会加重肝功能异常]；

    ⑷ 有感染性疾病的患者[感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重]；

    ⑸ 糖耐量异常的患者[可能会加重糖耐量异常]；

    ⑹ 有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者[可能导致症状加重或病情进展]；

    ⑺ 有心脏病或心脏病病史的患者[可能会加重症状]；

    ⑻ 有消化道溃疡或出血的患者[可能会加重症状]；

    ⑼ 老年患者(详见【老年用药】)。

    2. 重要的注意事项：

    ⑴ 替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。

    ⑵ 其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期(详见【药物相互作用】)。

    ⑶ 有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。

    ⑷ 曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病(败血症)导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。

    ⑸ 妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。

    ⑹ 本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病(详见【不良反应】)。

    ⑺ 乙型肝炎病毒携带者，或HBs抗原阴性HBc抗体阳性，或HBs抗原阴性HBs抗体阳性患者使用本品，可能诱发乙型肝炎病毒复活引起的肝炎。在使用本品之前应确认是否肝炎病毒的感染，并在给药前采取相应的措施。开始使用本品后应继续监测肝功能或肝炎病毒标记物等，并注意观察是否有乙型肝炎病毒复活的症状和体征的出现。

    【孕妇及哺乳期妇女用药】

    妊娠期：

    妊娠妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用尿嘧啶替加氟片（UFT）后曾有发生新生儿畸形的报道。另外，动物试验也曾发现致畸作用(妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊(相当于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg)发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟)]。如果于服药期间怀孕，应停止使用本品且必须向患者解释对胎儿的潜在风险。可以考虑进行遗传学咨询。

    哺乳期：

    哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳。尚不清楚替吉奥及其代谢产物是否在人乳中分泌，动物药效/毒理数据表明替吉奥及其代谢产物可分泌入乳汁中。不能排除本品对新生儿/婴儿的风险。本品治疗期间应停止母乳喂养。

    生育力：

    尚无本品与顺铂联用对人类生育力影响的数据。非临床研究表明本品对雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力没有影响。

    避孕：

    本品治疗期间的育龄期妇女应避免怀孕。

    使用本品期间和停药后6个月内的男性和女性患者都应采取避孕措施。

    【儿童用药】

    低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证[尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生]。

    【老年用药】

    由于老年人的生理功能下降，须慎重使用本药。

    【药物相互作用】

    ⑴ 药物合用的禁忌(本品不得与下列药物合用)

    药物

    症状、体征和处理

    机理和风险因素

    氟尿嘧啶类抗肿瘤药：5-FU、UFT、替加氟、去氧氟尿苷、卡培他滨、卡莫氟；亚叶酸盐+UFT联合疗法、左旋亚叶酸盐+氟尿嘧啶联合疗法

    合用该类药物(疗法)早期可导致严重造血功能异常和腹泻、口腔炎等胃肠道反应。替吉奥胶囊停药至少7天内不得服用这些药物。若曾使用过该类药物，为避免其影响，在替吉奥胶囊开始给药前，须有适当的洗脱期。

    替吉奥胶囊所含吉美嘧啶可抑制合并使用的氟尿嘧啶或该类药物所产生的氟尿嘧啶的分解代谢，从而导致氟尿嘧啶血药浓度明显升高(详见【药代动力学】)。

    氟尿嘧啶类抗真菌药物：氟胞嘧啶

    索利夫定及其结构类似物如溴夫定

    曾发现氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或其结构类似物如溴夫定联合使用时会导致严重造血功能障碍，部分患者可能危及生命。替吉奥不得与索利夫定或溴夫定同时使用，并且不得在最后一次使用索利夫定或溴夫定4周内使用。

    索利夫定和溴夫定的代谢产物溴乙烯基尿嘧啶(BVU)不可逆抑制二氢嘧啶脱氢酶，从而导致体内替吉奥胶囊的代谢物5-FU的血药浓度升高。

    ⑵ 合并用药注意事项(该产品与下列药物合用时需注意)

    药物

    症状、体征和处理

    机理和风险因素

    苯妥英类

    可能发生苯妥英中毒(恶心、呕吐、眼球震颤和运动异常)，须密切观察患者的一般状况。如发现异常，须采取停药等相应措施。

    替加氟可抑制苯妥英的代谢，从而导致苯妥英血药浓度升高。

    华法令钾

    可能增强华法令钾的作用，须注意凝血功能的变化。

    其作用机理不明。

    曲氟尿苷盐酸替匹嘧啶(Tipiracil) 复方制剂

    可能导致严重骨髓抑制等副作用

    与本品联用时，可使曲氟尿苷对DNA的逆转录作用增强。

    盐酸替匹嘧啶(Tipiracil)通过阻断胸苷磷酸化酶而影响本品的代谢。

    其他的抗肿瘤药或放射治疗

    可能加重造血功能异常和胃肠道反应等不良反应，须密切观察患者的状况，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。

    相互之间加重不良反应。

     

    【药物过量】

    曾观察到的最高的单次服药剂量是1400mg；该患者出现了白细胞减少症（3级）。已报道的过量使用的急性不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、口腔粘膜炎、胃肠刺激、出血、骨髓抑制和呼吸衰竭。用药过量后正确的医疗措施应该包括常规治疗和支持治疗，目的是纠正已出现的临床不良反应并防止可能的并发症发生。

    尚无本品过量的解毒剂。

    【药理毒理】

    药理作用

    替吉奥可抑制人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌细胞系皮下移植裸鼠模型的肿瘤生长，抑制人胃癌和结直肠癌细胞系原位移植裸鼠模型的肿瘤生长，可延长小鼠Lewis肺癌和L5178Y转移模型生存时间。

    替吉奥由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(Oxo)组成。其作用机制为:口服后FT在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶(5-FU)。CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-FU分解代谢酶—DPD，从而提高来自FT的5-FU浓度。伴随着体内5-FU浓度的升高，肿瘤组织内5-FU磷酸化产物—5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。

    5-FU的主要作用机理是通过其活性代谢产物FdUMP和dUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制DNA的合成。另外，5-FU转化为FUTP并整合至RNA分子，从而破坏RNA功能。

    毒理研究

    一般毒性：大鼠、犬和猴重复给药后的毒性反应与给予抗癌药物有关，此类药物会对快速分裂的细胞产生毒性效应，如贫血、免疫和消化系统功能下降、精子生成受阻、以及雄性和雌性生殖器官萎缩。

    替吉奥对大鼠（足垫和尾部角化症）和犬（皮肤结痂和糜烂）产生多种皮肤不良反应。此外，犬重复给药后可见犬皮肤和眼睛色素沉着过多、角膜混浊；大鼠重复给药后可见白内障。这些变化是可逆的。

    生殖毒性：替吉奥对雄性和雌性大鼠生育力未见不良影响。妊娠大鼠和兔经口给予替吉奥（相当于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg），可见胎仔内脏异常、骨骼异常和骨化延迟。主要是由于替加氟（5-FU）的毒性导致临床剂量下的发育毒性风险很高，而Oxo的影响较小。

    遗传毒性：替吉奥在回复突变试验中呈阴性。替吉奥在中国仓鼠肺细胞处理48小时可诱导染色体突变，其组分Oxo对CHL染色体可引起突变，而CDHP不引起突变。替吉奥体内引起小鼠骨髓细胞染色体轻微断裂。

    【药代动力学】

    1、药代动力学

    (1) 血药浓度：

    12例肿瘤患者于餐后单次口服替吉奥胶囊32-40mg/m2后的药代动力学参数如下表所示。服药72小时内有52.8%的吉美嘧啶(CDHP)、7.8%的替加氟(FT)、2.2%的奥替拉西钾(Oxo)、11.4%的代谢物氰尿酸(CA)和7.4%的氟尿嘧啶(5-FU)从尿中排泄。

    表1 12例肿瘤患者口服替吉奥胶囊药代动力学参数（n＝12，均值±SD）

     

    Cmax (ng/ml)

    Tmax (hr)

    AUC(0-48h) (ng · hr/ml)

    T1/2 (hr)

    替加氟

    1971.0±269.0

    2.4±1.2

    28216.9±7771.4

    13.1±3.1

    5-FU

    128.5±41.5

    3.5±1.7

    723.9±272.7

    1.9±0.4

    吉美嘧啶

    284.6±116.6

    2.1±1.2

    1372.2±573.7

    3.0±0.5

    奥替拉西钾

    78.0±58.2

    2.3±1.1

    365.7±248.6

    3.0±1.4

    CA

    117.9±184.4

    3.4±1.0

    892.0±1711.7

    3.8±1.6

    替吉奥胶囊25～200mg/人口服给药后可见FT、CDHP、Oxo和5-FU的AUC和Cmax呈剂量依赖性增加。口服替吉奥胶囊32～40mg/m2、每日2次、连续给药28天，分别于给药第1、7、14和28天检测血药浓度，结果显示血药浓度迅速达到稳态水平。即使在连续给药结束后，内源性尿嘧啶仍迅速降低，提示CDHP的DPD抑制作用具有可逆性，未见任何增强作用。

    (2) 在临床药理学、胰腺癌、胆管癌试验中，详细检测了患者药代动力学指标，根据其血清肌酐值、性别、年龄和体重，利用Cockcroft-Gault公式计算其肌酐清除率（Ccr估算值），据此将其分为肾功能正常组和肾功能轻度异常组，其AUC计算结果如下表2：

    表2 肾功能不同的患者口服替吉奥胶囊后各组份的AUC值（均值±SD）

    Ccr估计值

    AUC(0-8hr)

    >80mL/min

    （n＝17）

    50～80 mL/min

    (n=11)

    FT

    10060±1842

    11320±2717

    5-FU

    541.2±174.8

    812.4±244.9

    CDHP

    977.8±327.9

    1278.0±306.6

    Oxo

    155.7±97.5

    458.2±239.7

     

    2、蛋白结合率

    体外试验显示，FT、CDHP、Oxo和5-FU的人血清蛋白结合率分别为49%～56%、32％～33%、7％～10%和17％～20%。

    3、代谢酶

    体外试验显示，参与FT转化为5-FU的酶主要是人肝微粒体细胞色素P450同工酶中的CYP2A6。

     

    【贮藏】密封，

    室温保存。

    【包装】聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔。

    （1）20mg规格（按替加氟计）：6粒/板，7粒/板，14粒/板；12粒/盒，14粒/盒，28粒/盒，30粒/盒，42粒/盒，56粒/盒，84粒/盒。

    （2）25mg规格（按替加氟计）：6粒/板，7粒/板，14粒/板；12粒/盒，14粒/盒，28粒/盒，30粒/盒，42粒/盒。

    【有效期】18个月

    【执行标准】

    【批准文号】

    （1）20mg规格（按替加氟计）：国药准字H20100150

    （2）25mg规格（按替加氟计）：国药准字H20100151

    【生产企业】

    企业名称：齐鲁制药有限公司

    生产地址：济南市高新区旅游路8888号

    邮政编码：250100

    电话号码：（0531）83126000/83126111/83126333/83126548

    传真号码：（0531）83126288/83126545

    网 址：http://www.qilu-pharma.com