2018年9月24日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一种治疗慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）的新靶向药——duvelisib（商品名Copiktra，由Verastem公司生产）的适应证。
这是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗那些既往接受过至少两种系统治疗后复发或难治的成人患者。此外，duvelisib也获批用于治疗既往接受过至少两种系统治疗后复发或难治的滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）的成年患者。
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什么是CLL和SLL？
慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）属于惰性B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤是同一种疾病的不同表现，小淋巴细胞淋巴瘤通常无白血病样表现，慢性淋巴细胞白血病则以骨髓和外周血受累为主。慢性淋巴细胞白血病是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。国际慢性淋巴细胞白血病工作组（The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，IWCLL）对小淋巴细胞淋巴瘤的定义为：有淋巴结肿大和（或）脾肿大、无因骨髓受侵导致的血细胞减少、外周血B细胞数<5×10e9/L。
慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤都来源于一种表达CD5的B细胞（B1细胞），在成年后，骨髓就不再制造B1细胞了，这类细胞完全依靠自我复制来维持细胞数量。B1细胞在进行复制和增殖的时候，有时候会出错，导致细胞无限增殖。多出来的细胞如果聚集在淋巴结上，就会出现淋巴结的肿大，进而影响附近的器官，就是小淋巴细胞淋巴瘤；细胞如果聚集在骨髓，就是慢性淋巴细胞白血病。
什么是duvelisib？
Duvelisib能同时抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-δ和PI3K-γ。这两种酶能够促进恶性B细胞与T细胞的增殖，还可能在肿瘤微环境的形成和维持中起促进作用。
Duvelisib不仅能抑制有助于恶性B细胞生长和存活的激酶，还能破坏支持肿瘤生长的微环境来发挥作用。正是这种双重抑制的作用使得该药对慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者有效。
疗效证据：78%的患者病情缓解，PFS达16.4个月
Duvelisib治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤适应证的获批主要基于多中心、开放标签的随机对照临床试验（NCT02004522）。研究共纳入196例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者，随机进行duvelisib治疗或奥法妥木单抗治疗。结果显示，duvelisib治疗后的中位无进展生存（PFS）期比奥法妥木单抗治疗更长（16.4个月 vs 9.1个月），整体缓解率（ORR）也更优（78% vs 39%）。
Duvelisib治疗滤泡性淋巴瘤适应证的获批主要是基于一项单臂多中心试验（NCT02204982）。研究纳入83例滤泡性淋巴瘤患者，这些患者既往对利妥昔单抗，化疗或放射免疫疗法均无效。结果发现，duvelisib治疗后的整体缓解率为42％。在35例获得缓解的患者中，15例（43％）的缓解维持至少6个月，6例（17％）维持至少12个月。
黑框警告：需警惕致死性的感染、腹泻、结肠炎、皮肤反应和肺炎
Duvelisib的常见不良反应主要包括腹泻或结肠炎、中性粒细胞减少、皮疹、疲劳、发热、咳嗽、恶心、上呼吸道感染、肺炎、肌肉骨骼疼痛和贫血。
需指出的是，duvelisib的说明书中包含一项黑框警告，提醒该药可能引起致死性的感染、腹泻、结肠炎、皮肤反应和肺炎。
此外，duvelisib还可能引起严重的肝毒性、中性粒细胞减少，怀孕期的女性服用可能对胎儿有害。在duvelisib治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的研究中，35％的患者因治疗相关的不良反应永久停用duvelisib，24％的患者降低了治疗剂量。
如何使用duvelisib？
根据获批的产品说明书，duvelisib的推荐用法及用量如下：
- 推荐给药剂量：25 mg，每天2次口服，每28天一个周期。
- 在duvelisib治疗期间，需要预防肺孢子虫病（pneumocystis jirovecii，PJP）；治疗完成后也需要继续预防直至CD4+ T细胞计数大于200cells/μL。
- 在duvelisib治疗期间，需要预防性抗病毒治疗，以防止巨细胞病毒（CMV）感染或重新激活。
目前duvelisib尚未在我国上市，但其在多种血液系统恶性肿瘤中都显示出了很好的疗效，希望能尽快开展针对我国患者的临床试验，验证该药是否对中国患者也同样有效。