近年来，胃癌综合治疗的进展明显滞后于肺癌、肠癌、乳腺癌等西方多发病种。对于局限期的胃癌，研究重心多集中于术后辅助放化疗、围手术期放化疗以及术后同步放化疗等方面。而对于预后较差的进展期胃癌，靶向药物单药或者靶向药物联合化疗，以及新型化疗方案等在胃癌一线、二线治疗中的验证也层出不穷。
铂类联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案在胃癌治疗中的应用已长达30多年。虽然近年来新一代的铂类制剂或口服的氟尿嘧啶类药物分别被证实使用方便且耐受性尚可，然而胃癌患者的生存时间却没有明显的实质性提高。目前在肺癌、肠癌及乳腺癌中被证实可明确提高疗效、改善预后的分子靶向药物治疗在胃癌中的实践也可谓艰难重重。
ToGA是第一项曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗HER2阳性胃癌患者的大样本、多中心、随机对照III期临床研究，也是第一项证实化疗联合靶向药物可改善进展期胃癌生存时间的临床研究。目前曲妥珠单抗已经成为HER2阳性进展期胃癌患者治疗的新选择。然而，最新针对ToGA研究更长时间的随访结果显示，是否接受靶向药物治疗患者的生存差异由最早报道的2.7个月降至1.4个月。这表明仅有很少部分患者能从曲妥珠单抗的联合治疗中获益。
AVAGAST结果的公布显示抗血管生成药物贝伐珠单抗(bevacizumab)没能改善进展期胃癌患者的预后。但已有大量的研究证实VEGF信号通路在胃癌的发生、发展中却占据重要的驱动性作用：VEGF表达水平增高往往预示着肿瘤分期更晚，预后更差。Apatinib是我国具有自主知识产权的针对VEGFR，特别是VEGFR-2的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。
在有22个中心参与的II期临床试验结果分析显示：Apatinib作为二线化疗之后的治疗无论是在无进展生存时间(PFS)还是在总生存时间(OS)方面都能带来明显的获益。而正在进行的III期临床研究中期分析也进一步证实了Apatinib在进展期胃癌治疗中的生存优势。
同时，III期临床试验(REGARD)再次证明了VEGF可以作为胃癌治疗的靶点。Ramucirumab是作用于VEGFR-2的全人源性的单克隆抗体。这个由119个中心参与的国际双盲、多中心随机对照临床试验入组了355例一线接受过铂类或氟尿嘧啶类药物化疗的进展期胃癌患者。
研究结果显示Ramucirumab可延长患者生存期(5.2月vs 3.8月, HR：0.776, p=0.047)。此外，Ramucirumab还将PFS由对照组的1.3个月提高到了2.1个月(p<0.0001)，将疾病控制率(DCR)由23％提高到了49％ (p<0.0001)。而该研究所结果所显示的49％的疾病控制率在既往的进展期胃癌治疗的临床研究中从未曾达到。在毒副作用方面，同既往的一系列研究类似，接受ramucirumab靶向治疗的毒副作用远比化疗的副作用更轻。< p=””>
Ramucirumab是第一个证实对于进展期胃癌治疗单药有效的靶向药物，也是第一个被证实能改善生存，并且能带来PFS及RR提高的抗血管生成靶向药物。然而，我们客观地分析研究结果发现，Ramucirumab所带来的OS的延长仅1.4 个月，PFS的延长仅0.8个月。大部分患者即使接受了Ramucirumab治疗，疾病进展也较为迅速。因此，寻找Ramucirumab疗效相关分子标志，进一步锁定优势人群，在胃癌的抗血管生成治疗中显得尤为重要。
近几年对于抗肿瘤血管生成靶向药物治疗的疗效相关分子标志几乎没有突破性的进展。针对AVAGAST的分子标志研究发现，进展期胃癌患者循环VEGF-A及其复合受体NRP-1的水平与接受bevacizumab联合化疗方案的预后相关。基线血浆VEGFR-A水平较高的患者比VEGFR-A水平低者预后较好;而基线血浆NRP-1水平较低的患者比NRP-1水平高者预后较好。
然而，这个差异仅在非亚裔的胃癌患者人群中有统计学意义。同时，VEGF及其受体通路关键基因的单核苷酸多态性(SNPs)与抗血管生成药物治疗之间的疗效也被大规模的筛选与验证。在一项针对接受贝伐珠单抗治疗胰腺癌的临床试验(AViTA)的分子标志研究中发现，VEGFR1的SNP(rs9582036)与患者的总生存时间(HR: 2.1, p=0.00014)以及无疾病进展时间(HR: 1.89, p=0.00081)均密切相关。
此外，VEGFR1的另一SNP (rs7993418)在肾癌患者中(AVOREN)被证实与接受贝伐珠单抗治疗的无疾病进展时间相关(HR: 1.81, p=0.033)，却与总生存时间无关。而这些SNPs与接受抗血管生成的胃癌患者预后之间的关系如何?是否还有其他的疗效相关分子标志?此外，抗血管生成治疗后肿瘤血供变化所带来的细胞功能的变化是否可能成为抗血管生成治疗的疗效标志?这些问题我们都将期待更进一步的研究探索及证实。