苯甲酸阿格列片说明书

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苯甲酸阿格列片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：苯甲酸阿格列汀片

英文名称：Alogliptin Benzoate Tablets

汉语拼音：Benjiasuan Agelieting Pian

【成 份】

本品活性成份为苯甲酸阿格列汀。

化学名称：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐

化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₁N₅O₂•C₇H₆O₂

分子量：461.51

【性 状】本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】本品适用于治疗2型糖尿病。

单药治疗

本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍联合使用

当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

重要的使用限制

由于对1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

【规格】

25mg（以阿格列汀计）。

【用法用量】

1. 推荐剂量
   

本品推荐剂量为25mg每日一次。

本品可与食物同时或分开服用。

1. 肾功能受损患者
   

轻度肾功能受损患者（肌酐清除率[CrCl]≥60mL/min）使用苯甲酸阿格列汀片时不需调整剂量。

中度肾功能受损患者（肌酐清除率[CrCl]≥30mL/min至＜60mL/min）使用苯甲酸阿格列汀片的剂量为12.5mg每日一次。

重度肾功能受损（肌酐清除率[CrCl]≥15mL/min至＜30mL/min）或终末期肾功能衰竭（ESRD）（CrCl＜15mL/min或需要血液透析）患者使用苯甲酸阿格列汀片的剂量为6.25mg每日一次。使用苯甲酸阿格列汀片时可不考虑透析时间。尚未在接受腹膜透析的患者中进行苯甲酸阿格列汀片用药研究（【药代动力学】）。

因需要根据肾功能调整苯甲酸阿格列汀片剂量，推荐在开始治疗前评估肾功能，并定期复查。

本品批准的规格仅为25mg，不适用于CrCl＜60mL/min的人群。

【不良反应】据国外文献报道

（1）国外临床试验：

由于临床研究在各种不同条件下进行，因此，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药临床研究中的不良反应发生率进行直接比较，并可能无法反映在临床实践中观察到的发生率。

在14项随机的双盲对照临床试验中约8500名2型糖尿病患者接受苯甲酸阿格列汀片治疗， 约2900名受试者随机分配至安慰剂组，而约2200名受试者分配至活性对照药物组。苯甲酸阿格列汀片平均治疗时间为40周，超过2400名受试者的治疗时间超过1年。在这些患者中，63%存在高血压病史，51%存在血脂异常病史，25%存在心肌梗死病史，8%存在不稳定心绞痛病史，并有7%存在充血性心力衰竭病史。糖尿病的平均患病时间为7年，平均体重指数(BMI)为31kg/m² (51%患者的BMI ≥30 kg/m²)，且平均年龄为57岁(24%患者的年龄≥65岁)。

进行了两项安慰剂对照单药治疗研究，研究时间分别为12周和26周，患者接受苯甲酸阿格列汀片12.5 mg每日一次、苯甲酸阿格列汀片25 mg每日一次和安慰剂治疗。同时完成4项安慰剂对照合并治疗研究，研究时间为26周：合并使用二甲双胍、合并使用磺脲类、合并使用噻唑烷二酮和合并使用胰岛素。 

进行了5项安慰剂-对照试验，研究时间为16周至2年，合用二甲双胍、合用吡格列酮以及合用二甲双胍背景治疗加吡格列酮治疗。

完成3项活性对照研究，研究时间为52周，患者接受吡格列酮和二甲双胍治疗、联合二甲双胍治疗、以及单药治疗与格列吡嗪进行比较。

对上述14项对照临床研究进行合并分析， 25mg苯甲酸阿格列汀片治疗患者的不良事件总体发生率为66%，与之相比，安慰剂治疗患者的总体发生率为62%，而活性对照药物治疗患者的总体发生率为70%。25mg苯甲酸阿格列汀片组患者因不良事件停止治疗的总体发生率为4.7%，与之相比，安慰剂组为4.5%，而活性对照组为6.2%。

苯甲酸阿格列汀片25mg治疗组中≥4%患者报告发生，且报告频率高于安慰剂组患者的不良反应总结于下表1。

胰腺炎

在临床研究项目中，5902名患者接受苯甲酸阿格列汀片25mg每日一次治疗，其中11人（0.2%）报告发生胰腺炎，与之相比，5183名患者接受各种对照药物治疗，其中5人（<0.1%）报告发生胰腺炎。

过敏反应

在合并分析中，苯甲酸阿格列汀片25mg组过敏反应的总体发生率为0.6%，与之相比，各对照药物组的总体发生率为0.8%。1名苯甲酸阿格列汀片25mg治疗患者报告发生1例血清病事件。

低血糖

根据血糖值和/或低血糖临床体征和症状，记录低血糖事件。

在单药治疗研究中，苯甲酸阿格列汀片治疗患者的低血糖发生率为1.5%，与之相比，安慰剂治疗患者为1.6%。与安慰剂相比，使用苯甲酸阿格列汀片作为格列本脲或胰岛素的合并治疗不会增加低血糖的发生率。一项单药治疗研究在老年患者中对苯甲酸阿格列汀片与磺脲类进行比较，苯甲酸阿格列汀片组低血糖的发生率为5.4%，格列吡嗪组为26%（见下表2）。

* 低血糖症的不良反应基于所有有症状的和无症状的低血糖症报告；不要求同时进行血糖检测；意向治疗人群。

† 低血糖症的严重事件定义为需要医疗救助或显示较低水平或意识丧失或癫痫发作的事件。

在心血管安全（EXAMINE）研究中，研究者报告的低血糖发生率在苯甲酸阿格列汀治疗患者中发生率为6.7%，在安慰剂治疗患者中为6.5%。苯甲酸阿格列汀和安慰剂治疗患者中分别有0.8%和0.6%报告严重低血糖不良反应。

生命体征

在接受苯甲酸阿格列汀片治疗的患者中，未观察到生命体征或心电图发生具有临床意义的改变。

实验室检验

在接受苯甲酸阿格列汀片治疗的患者中，未观察到血液学，血清化学或尿液分析发生具有临床意义的改变。

肾功能受损

在2型糖尿病患者的血糖控制研究中，苯甲酸阿格列汀和安慰剂治疗的患者中分别有3.4%和1.3%有肾功能不良反应。最常见的不良反应为肾损害（苯甲酸阿格列汀组0.5%，阳性对照组或安慰剂组0.1%）、肌酐清除率降低（苯甲酸阿格列汀组1.6%，阳性对照组或安慰剂组0.5%）和血肌酐增加（苯甲酸阿格列汀组0.5%，阳性对照组或安慰剂组0.3%）。

在2型糖尿病合并CV高风险患者的EXAMINE研究中，苯甲酸阿格列汀组有23%和安慰剂组有21%研究者报告的肾损害不良反应。最常见报告的不良发应是肾损害（苯甲酸阿格列汀组7.7%，安慰剂组6.7%）、肾小球滤过率降低（苯甲酸阿格列汀组4.9%，安慰剂组4.3%）、肾脏清除率降低（苯甲酸阿格列汀组2.2%，安慰剂组1.8%）。评估了肾功能的实验室检查结果，苯甲酸阿格列汀组和安慰剂组分别有21.1%和18.7%的患者eGFR降低25%或更多。苯甲酸阿格列汀组和安慰剂组分别有16.8%和15.5%的患者观察到慢性肾病恶化期。

上市后经验：

苯甲酸阿格列汀片在美国外上市后使用中确定发生下列不良反应。这些反应来自大小未知人群的自发报告，因此不能够准确估计它们的发生频率或确定与用药的因果关系。

超敏性反应包括过敏症、血管性水肿、皮疹、荨麻疹和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）；肝酶升高；暴发性肝功能衰竭和急性胰腺炎；严重致残性关节痛；大疱性类天疱疹；腹泻；便秘；恶心和肠阻塞。

【禁忌】

对阿格列汀产品有严重过敏反应史的患者，包括发生过敏反应、血管性水肿或严重皮肤不良反应的患者。

【注意事项】

（1）胰腺炎

已有服用苯甲酸阿格列汀片治疗的患者发生急性胰腺炎的上市后报道。在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，报告的急性胰腺炎苯甲酸阿格列汀25mg组6例（0.2%），阳性对照或安慰剂组2例（＜0.1%）。在EXAMINE（一项2型糖尿病合并CV高风险患者的心血管结局试验）研究中，报告的急性胰腺炎苯甲酸阿格列汀组10例（0.4%），安慰剂组7例（0.3%）。

在开始使用苯甲酸阿格列汀片后，应对患者是否出现胰腺炎体征和症状进行仔细观察。如果怀疑发生急性胰腺炎，立即停用苯甲酸阿格列汀片并采取适当的治疗措施。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用苯甲酸阿格列汀片时发生胰腺炎的风险是否升高。

（2）
过敏反应

已有服用苯甲酸阿格列汀片治疗的患者发生严重过敏反应的上市后报道。上述反应包括过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征）。如果怀疑发生严重过敏反应，停用苯甲酸阿格列汀片，评估其他可能的过敏原因，并开始采取其他方法治疗糖尿病（见【不良反应】上市后经验）。使用其他DPP-4抑制剂曾出现血管性水肿的患者应慎重用药，尚不明确这些患者在使用苯甲酸阿格列汀片时是否会诱发血管性水肿。

（3）
肝功能

已有服用苯甲酸阿格列汀片治疗的患者发生致死和非致死性肝功能衰竭的上市后报道，部分报道所含信息不充分，无法确定可能的发生原因（见【不良反应】上市后经验）。在随机对照研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过3倍正常上限（ULN）：1.3%阿格列汀治疗患者和1.5%所有对照治疗患者。在EXAMINE研究中，苯甲酸阿格列汀组和安慰剂组分别有2.4%和1.8%的患者血清丙氨酸氨基转移酶升高超过3倍正常上限。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能患有其他类型的肝脏疾病，多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此，在开始苯甲酸阿格列汀片治疗前，推荐评估患者的肝功能谱。肝功能检验结果异常的患者应慎重开始苯甲酸阿格列汀片治疗。

如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状（包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸），迅速进行肝功能检查。在上述临床情况下，如果患者出现具有临床意义的肝酶升高，和如果肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用苯甲酸阿格列汀片并寻找可能的原因。如果未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不要在上述患者中再次使用苯甲酸阿格列汀片。

（4）
与其他已知可能引起低血糖的药物合并应用

胰岛素和胰岛素促泌剂（如磺脲类）已知可引起低血糖。因此，当与苯甲酸阿格列汀片联合使用时，可能需要降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以使低血糖的发生风险最小化。

（5）大血管事件

尚无临床研究得到确定性证据证实苯甲酸阿格列汀片或任何其他降糖药物可降低大血管事件的发生风险。

（6）心力衰竭

在入组了近期患有冠状综合征的2型糖尿病患者的EXAMINE研究中，苯甲酸阿格列汀和安慰剂组分别有106名（3.9%）和89名（3.3%）因充血性心力衰竭住院。

具有心衰风险的患者在开始苯甲酸阿格列汀治疗前考虑风险获益，如有心力衰竭史、肾损害史，治疗期间对患者进行体征和症状的观察。应告知患者心力衰竭的临床特征并指导立即报告这些症状。如心力衰竭继续加重，应根据当时的条件评估并采取适当的治疗措施，并考虑停用苯甲酸阿格列汀片。

（7）严重致残性关节痛

已有服用DPP-4抑制剂治疗的患者出现严重致残性关节痛的上市后报道。随着使用此药物治疗时间增加，症状逐渐显现。停止药物治疗后症状减轻。少部分患者当再次使用同一药物或其他DPP-4抑制剂时，此症状再次发生。考虑到DPP-4抑制剂可能导致严重关节痛，因此适当情况下应停止药物。

（8）大疱性类天疱疹

已有服用DPP-4抑制剂治疗的患者出现大疱性类天疱疹住院的上市后报道。在报道中患者通常通过停用DPP-4抑制剂和局部或全身免疫抑制治疗可恢复。当服用苯甲酸阿格列汀片治疗时，告诉病人报告水泡或糜烂的发展，如怀疑为大疱性类天疱疹，应停止服用苯甲酸阿格列汀片，去皮肤科检查并采取适当治疗措施。

【妊娠及哺乳期妇女用药】

妊娠分级B

尚未在妊娠妇女中进行苯甲酸阿格列汀片的充分或严格对照研究。根据动物数据，预期苯甲酸阿格列汀片不会增加发育异常的发生风险。因动物生殖研究不是总能预测人体风险和暴露情况，与其他降糖药物相同，除明确必须用药外，不应在妊娠期使用苯甲酸阿格列汀片。

在器官形成期对妊娠家兔或妊娠大鼠给予阿格列汀，剂量最高达200和500mg/kg (根据血浆药物暴露量（AUC），分别为临床剂量的149倍和180倍)时，未见致畸性。

自妊娠第6日至哺乳期第20日，对妊娠大鼠给予阿格列汀剂量高达250mg/kg（根据AUC，约为临床暴露量的95倍），未对胚胎发育造成危害或对子代生长和发育产生不良影响。

妊娠大鼠口服给予阿格列汀后，观察到药物通过胎盘转移进入胎仔。

【儿童用药】

未进行该项研究，且无可靠参考文献。

【老年用药】

在临床安全性和有效性研究中，共有8507名患者接苯甲酸阿格列汀片治疗，其中2064名（24.3%）患者年龄为65岁或以上，并有341名（4%）患者为75岁或以上。在65岁或以上患者和较年轻患者间，未观察到总体安全性或有效性存在差异。临床经验未能确定老年患者和较年轻患者的反应存在差异，但不能排除部分老年患者的敏感性可能更高。

【药物相互作用】

苯甲酸阿格列汀片主要由肾脏以原型排泄，推测肾小管主动分泌参与此排泄（见【药代动力学】）。

合并用药注意事项（合并用药时应慎重）

注1）见注意事项（4）

【药物过量】

在国外临床研究中，苯甲酸阿格列汀片的最高给药剂量为健康受试者单次使用800mg和2型糖尿病患者使用400mg每日一次治疗14天（分别相当于最大推荐临床剂量25mg的32倍和16倍）。在上述剂量水平，未观察到严重不良事件。

如果发生过量事件，应根据患者的临床状态采取必要的临床监测和支持治疗。根据临床判断，可能需要移除胃肠道中尚未吸收的药物。

很少量的阿格列汀可被透析清除，在血液透析3小时后，约7%的阿格列汀被清除。因此，在过量时进行血液透析不太可能获益。尚不清楚苯甲酸阿格列汀片是否可被腹膜透析清除。

【药理毒理】

……

【药代动力学】

据国外文献报道：

在健康受试者和2型糖尿病患者中对苯甲酸阿格列汀片的药代动力学进行了研究。在健康受试者中，单次口服给予阿格列汀最高剂量800 mg后，给药后1至2小时达到血浆峰浓度（Tmax中位值）。当给予最大推荐临床剂量25 mg时，苯甲酸阿格列汀片消除的平均终末半衰期（T1/2）约为21小时。

对2型糖尿病患者进行最高剂量400 mg重复给药14天后，阿格列汀的蓄积量很小，阿格列汀总暴露量（AUC）和峰值（Cmax）分别升高34%和9%。当在剂量范围25至400 mg进行阿格列汀单次给药或重复给药时，总暴露量和峰值升高与剂量增加成比例。阿格列汀AUC的个体间变异系数为17%。在健康志愿者和2型糖尿病患者间，苯甲酸阿格列汀片的药代动力学特征相似。

吸收

苯甲酸阿格列汀片的绝对生物利用度约为100%。苯甲酸阿格列汀片与高脂肪餐同时服用时，阿格列汀的暴露总量和峰值不会发生显著改变。因此，阿格列汀可与食物同时或分开服用。

分布

对健康受试者进行阿格列汀单次12.5mg静脉输液后，终末期分布容积为417 L，说明药物广泛分布进入组织。

阿格列汀的血浆蛋白结合率为20%。

代谢

阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的60%至71%以原型通过尿液排泄。

在口服给予[¹⁴C]阿格列汀后，检测到2种次要代谢产物，N-去甲基化代谢物M-I（<1%母体化合物）和N-乙酰化代谢产物M-II（<6%母体化合物）。M-I为活性代谢产物，对DPP-4的抑制活性与母体化合物相似；M-II对DPP-4或其他DPP相关酶均不具有抑制活性。体外数据显示，CYP2D6和CYP3A4参与阿格列汀有限的代谢作用。

阿格列汀主要以(R)-异构体（>99%）形式存在，在体内少量转化为(S)-异构体或不发生转化。在25 mg剂量水平，未检测到(S)-异构体。

排泄

[¹⁴C]阿格列汀衍生放射活性的主要消除途径为经肾排泄（76%），并有13%通过粪便回收，给药放射性剂量的总回收率达到89%。阿格列汀的肾清除率为9.6 L/hr，显示肾小管主动分泌参与此过程，系统清除率为14.0 L/hr。
特殊人群

肾功能受损

进行了单剂量开放标签研究，在慢性肾功能受损患者和健康受试者中比较阿格列汀50 mg的药代动力学。

在轻度肾功能受损（60 ≤CrCl< 90 mL/min）患者中，观察到阿格列汀的血浆AUC约升高1.2倍。该升高程度不具有临床相关性，因此不推荐轻度肾功能受损患者进行剂量调整。

在中度肾功能受损（30 ≤CrCl< 60 mL/min）患者中，观察到阿格列汀的血浆AUC约升高2倍。为保持与正常肾功能患者具有相似的苯甲酸阿格列汀片系统暴露，中度肾功能受损患者的推荐剂量为12.5 mg每日1次。

在重度肾功能受损（15 ≤CrCl< 30 mL/min）和终末期肾功能衰竭（CrCl< 15 mL/min或需要透析）患者中，观察到阿格列汀的血浆AUC分别约升高3倍和4倍。透析3小时约清除7%的药物。苯甲酸阿格列汀片给药可不考虑透析时间。为保持与正常肾功能患者具有相似的苯甲酸阿格列汀片系统暴露，重度肾功能受损和需进行透析的终末期肾功能衰竭患者的推荐剂量为6.25 mg每日1次。

肝功能受损

与健康受试者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh分级B）患者的阿格列汀总暴露量约降低10%，峰暴露量约降低8%。该降低程度不具有临床意义。尚未在重度肝功能受损患者（Child-Pugh分级C）中对苯甲酸阿格列汀片进行研究。肝病患者应慎重使用苯甲酸阿格列汀片（见【注意事项】）。

性别

不需要根据性别对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。性别不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。

老年

不需要根据年龄对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。年龄不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。

儿童

未进行该项研究且无可靠参考文献。

种族

不需要根据种族对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。种族（白种人、黑种人和亚裔）不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。

【规 格】25mg（以阿格列汀计）

【贮 藏】密封，常温保存。

【包 装】药品包装用铝箔/聚氯乙烯固体药用硬片包装，6片/盒。

【有 效 期】24个月

【执行标准】

【批准文号】

【药品上市许可持有人】

持有人名称：江苏华世通生物医药科技有限公司

持有人地址：江苏省泰州市药城大道1号科技大厦1006室

邮政编码：223516

电话号码：027-87531661

传真号码：027-87531746

【生产企业】

企业名称：江苏中天药业有限公司

生产地址： 江苏泰州市-杏林路10号4幢（药城）

邮政编码：223516

电话号码：0523-86227406

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