盐酸维拉帕米片说明书

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盐酸维拉帕米片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

 

【药品名称】

通用名称：盐酸维拉帕米片

英文名称：Verapamil Hydrochloride Tablets

汉语拼音：Yansuan Weilapami Pian

【成份】

本品主要成份为盐酸维拉帕米，其化学名称为（±）-α-[3-[[2-（3,4-二甲氧苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₇H₃₈N₂O₄·HCl

分子量：491.07

【性状】

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】

1. 心绞痛：变异型心绞痛，不稳定性心绞痛，慢性稳定性心绞痛。

2. 心律失常：与地高辛合用控制慢性心房颤动和/或心房扑动（除WPW综合征或L-G-L综合征外）时的心室率，预防阵发性室上性心动过速的反复发作。

3. 原发性高血压。

【规格】

40 mg

【用法用量】

通过调整剂量达到个体化治疗。安全有效的剂量为不超过480 mg/日。

1. 心绞痛：一般剂量为维拉帕米80～120 mg/次，一日三次口服。肝功能不全者及老年人的有效剂量为40 mg/次，一日三次口服。约在药后8小时根据疗效和安全评估决定是否增量。

2. 心律失常：服用洋地黄治疗的慢性心房颤动病人，每日总量为240～320 mg，分三次或四次/日口服。预防阵发性室上性心动过速（未服用洋地黄的病人）成人的每日总量为240～480 mg，一日三次或四次口服。年龄1～5岁：每日量4～8 mg/kg，一日分三次口服；或每隔8小时口服40～80 mg。>5岁：每隔6～8小时口服80 mg。

3. 原发性高血压：一般起始剂量为80 mg，一日三次口服。使用剂量可达每日360～480 mg。对低剂量即有反应的老年人或体型瘦小者，应考虑起始剂量为40 mg，一日三次口服。

【不良反应】

所报告的不良反应来自临床试验、上市后经验或Ⅳ期临床试验，按MedDRA系统器官分类列表如下：

不良反应频率定义如下：十分常见（≥10%），常见（≥1%至﹤10%），偶见（≥0.1%至﹤1%），罕见（≥0.01%至﹤0.1%），十分罕见（﹤0.01%），未知（频率无法根据可用数据进行估算）。

最常见的不良反应是头痛、头晕、胃肠道疾病（恶心、便秘、腹部不适）、心动过缓、心动过速、心悸、低血压、潮红、周围性水肿、疲劳。

维拉帕米临床试验和上市后监测的不良反应

1关于瘫痪（四肢瘫），有1例上市后维拉帕米和秋水仙碱合用的报告。这可能是由于维拉帕米抑制CYP3A4和P-gp使秋水仙碱通过了血脑屏障（见【药物相互作用】）。

注意

使用起搏器的患者，在使用盐酸维拉帕米后可能会出现起搏和感受阈增高的情况。

在心血管疾病，例如严重心肌病、充血性心力衰竭、或近期心肌梗死的患者，合用静脉注射的β–受体阻滞剂或丙吡胺与静脉注射的维拉帕米，由于这两类药物都具有心脏抑制作用，合用会增加严重不良反应的风险（见【药物相互作用】）。

【禁忌】

以下情况禁用本品：

1. 对活性成分（盐酸维拉帕米）或本品任何辅料过敏。

2. 心源性休克或低血压（收缩压低于90 mmHg）。

3. 急性心肌梗塞并发心动过缓、低血压、左心衰。

4. 严重心脏传导功能障碍（如Ⅱ或Ⅲ度窦房或房室传导阻滞），病窦综合征。心脏起搏器植入患者除外。

5. 充血性心衰（除非是由于对维拉帕米有反应的室上性心动过速）。

6. 房颤/房扑合并预激综合征（例如WPW或L-G-L综合征）。在这些患者中，维拉帕米治疗与发生室性心动过速的风险增加相关，包括心室颤动。

7. 合用伊伐布雷定（见【药物相互作用】）。

8. 在接受维拉帕米治疗的患者中，不应联合β-受体阻滞剂静脉给药（例外：重症监护，见【药物相互作用】）。

9. 与葡萄柚汁同服。

【注意事项】

1. 心力衰竭

维拉帕米的负性肌力作用可因其减轻后负荷（降低循环血管阻力）而代偿，净效应不损害心室功能。但是严重左心室功能不全（肺楔压大于20 mmHg或射血分数小于30%）、中–重度心力衰竭的病人、已接受β受体阻滞剂治疗的任何程度的心室功能障碍的病人，避免使用维拉帕米。必须使用维拉帕米的轻度心功能不全的病人，治疗之前需已经控制临床症状。

2. 预激综合症

维拉帕米会加速房室旁路前向传导。房室旁路通道合并心房扑动或心房颤动病人静脉用维拉帕米治疗，会通过加速房室旁路的前向传导，引起心室率加快，甚至诱发心室颤动。虽然口服维拉帕米未见上述报道，但这种病人接受口服维拉帕米可能有危险，因此禁止使用。

3. 房室传导阻滞

维拉帕米可能导致房室结和窦房结传导阻滞，与血浆浓度增高相关，尤其是在治疗早期的增量期。可引起I度房室阻滞、一过性窦性心动过缓，有时伴有结性逸搏。高度房室传导阻滞不常见（0.8%）。当出现显著的I度房室传导阻滞或逐渐发展成II或III度房室传导阻滞时，需要减量或停药。

抗心律失常药（例如氟卡尼、丙吡胺），β–肾上腺素受体阻滞剂（例如美托洛尔、普萘洛尔）和吸入麻醉药，与盐酸维拉帕米合用时，可能会导致心血管效应（AV阻滞度级别更高，心率降低级别更高、心力衰竭、血压降低更多）（见【药物相互作用】）。一位患者同时合用噻吗洛尔滴眼液（β-受体阻滞剂）和维拉帕米，观察到无症状性心动过缓（36次/分钟）伴游走性房性起搏。

4. 肝功能损害

因维拉帕米在肝内广泛代谢，肝功能损害的病人慎用维拉帕米。严重肝功能不全时，维拉帕米的清除半衰期延长至14～16小时，该类病人只需服用正常剂量的30%。（见【药物相互作用】）。

5. 肾功能损害

尽管对比研究一致表明，终末期肾衰患者的肾功能受损对维拉帕米的药代动力学无影响，但个别病例报告表明，肾功能受损患者应慎用并仔细监测（心电图、血压）。维拉帕米不能通过血液透析去除。

6. HMG-CoA还原酶抑制剂（“他汀类“）

正在服用维拉帕米的患者，如果合用HMG-CoA还原酶抑制剂（例如辛伐他汀、阿托伐他汀或洛伐他汀），HMG-CoA还原酶抑制剂应以尽可能低的剂量开始和调整剂量。正在用HMG-CoA还原酶抑制剂（例如辛伐他汀、阿托伐他汀或洛伐他汀）治疗的患者，如果合用维拉帕米，重新评估需调整的血清胆固醇浓度，应考虑降低他汀类药物的剂量（见【药物相互作用】）。

维拉帕米和辛伐他汀以较高剂量合用时，增加肌病/横纹肌溶解的风险。应相应调整辛伐他汀的剂量（见【药物相互作用】）。

7. 神经肌肉传导受损的疾病

有报道维拉帕米减弱肌肉萎缩病人的神经肌肉传导。在存在神经肌肉传导受损（肌无力、兰伯特–伊顿综合征、晚期杜兴肌营养不良）的情况下，应慎用维拉帕米。

8. 血清钙

维拉帕米不改变血清钙浓度，但也有高于正常范围的血钙水平可能影响维拉帕米疗效的报道。

9. 监测肝功

因维拉帕米可引起转氨酶增高，为慎重起见，接受维拉帕米治疗的患者应定期监测肝功能。

10. 特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄

有研究发现，针对多数为普萘洛尔不耐受或者难治的患者，将维拉帕米滴定到720 mg/天时发生多种不良事件，减量后多数不良事件改善，罕有停药。

其他注意事项

对驾驶和使用机器能力的影响

维拉帕米治疗需定期医学监督。由于个体反应不同，反应能力可能改变，导致主动驾驶、操作机器或在无安全防护下工作的能力受损。在治疗开始、剂量增加、制剂变化以及与酒精合用时，这种影响的程度更大。维拉帕米可能增加酒精的血液浓度并延缓酒精的消除，这可能增加酒精效应。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期

维拉帕米可通过胎盘屏障。脐静脉血浆浓度是孕妇血浆浓度的20%-92%。孕妇的用药经验不足，孕妇口服治疗的有限数据并不表明其具有致畸作用。动物研究显示生殖毒性（见【药理毒理】）。

因此，不应在妊娠初期和中期服用盐酸维拉帕米。考虑到孕妇和胎儿的风险，明确需要，且孕妇获益大于对胎儿的危害时，才能在妊娠晚期服用。

哺乳期

维拉帕米可分泌进入乳汁（乳汁中的浓度约是母体血浆浓度的23%）。人体口服后的数据有限，显示维拉帕米在婴儿只占少量（母体剂量的0.1%至1%），因此服用维拉帕米可能与母乳喂养相兼容。

不能排除新生儿/婴儿的风险。由于婴儿存在严重不良反应的风险，只在维拉帕米对母体健康至关重要时，才能在母乳喂养期间使用维拉帕米。

有迹象表明，在个别病例中，维拉帕米可能导致高催乳素血症和溢乳。

【儿童用药】

儿童仅用于心律失常，且应降低剂量，具体见【用法用量】，相关内容见【药代动力学】。

【老年用药】

老年患者应降低剂量，具体见【用法用量】，相关内容见【注意事项】、【药代动力学】。

【药物相互作用】

体外研究显示维拉帕米由细胞色素P450同工酶CYP3A4、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18代谢。维拉帕米可抑制CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）。

CYP3A4抑制剂升高盐酸维拉帕米的血浆水平，已报道其相互作用具有临床显著性；而CYP3A4诱导剂降低盐酸维拉帕米的血浆水平。因此应监测患者的药物相互作用。

下表包含一些可能的药代动力学相互作用：

更多信息

1. 抗HIV的抗病毒药物

由于某些抗HIV的抗病毒药物（例如利托那韦）的潜在抑制作用，维拉帕米的血浆浓度可能增加。因此合用时应慎用，必要时可减少维拉帕米的剂量。

同样，通过影响降解，维拉帕米可能会增加这些药物的血浆水平。

2. 锂

据报道，合用锂盐治疗，对锂效应（神经毒性）的敏感性增加；锂的水平不变或增加。

但是，维拉帕米的使用也导致持续口服锂治疗患者血清中的锂水平降低。因此，患者合用这两种药物时，应密切监测。

3. 肌肉松弛剂

临床和动物数据表明，维拉帕米可以增强肌肉松弛剂的作用（箭毒和去极化）。因此可能有必要在合用时，减少维拉帕米的剂量和/或肌肉松弛剂的剂量。

4. 乙酰水杨酸

出血倾向增加。

5. 达比加群

口服维拉帕米合用达比加群酯（150 mg）（一种P-gp底物）时，达比加群C_max和AUC增加，但是这些变化的程度取决于维拉帕米的处方和给药时间。

在达比加群酯单次给药前1小时合用速释维拉帕米120 mg，达比加群的C_max增加约180%，AUC增加约150%。在达比加群酯给药后2小时合用维拉帕米，未观察到显著的相互作用（达比加群的C_max增加约10%，AUC增加约20%）。

当维拉帕米合用达比加群酯时，建议临床上密切监测，尤其是在出血的情况下，尤其是在轻度至中度肾功能不全患者。

6. 乙醇（酒精）

延缓乙醇降解并增加乙醇的血浆浓度，从而增强乙醇的效应。

7. HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）

正在服用维拉帕米的患者，如果合用HMG-CoA还原酶抑制剂（例如辛伐他汀、阿托伐他汀或洛伐他汀），HMG-CoA还原酶抑制剂应以尽可能低的剂量开始和调整剂量。正在用HMG-CoA还原酶抑制剂（例如辛伐他汀、阿托伐他汀或洛伐他汀）治疗的患者，如果合用维拉帕米，重新评估需调整的血清胆固醇浓度，应考虑降低他汀类药物的剂量。

维拉帕米和辛伐他汀以较高剂量合用时，增加肌病/横纹肌溶解的风险。应相应调整辛伐他汀的剂量（见【注意事项】）。

氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀不被细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢，不太可能与维拉帕米相互作用。

8. 抗高血压药、利尿剂、血管扩张药

增强抗高血压作用，存在降压过度的风险。

9. 抗心律失常药（例如氟卡尼、丙吡胺）、β-受体阻滞剂（例如美托洛尔、普萘洛尔）、吸入麻醉剂

心血管效应相互增强（AV阻滞度级别更高，心率降低级别更高、心力衰竭、血压降低更多）。

静脉注射维拉帕米的患者，不应合用静脉注射的β–受体阻滞剂（例外：重症监护，见【禁忌】）。合用静脉注射的维拉帕米和抗肾上腺素药，可能导致降压过度。尤其是在心血管疾病例如严重心肌病、充血性心力衰竭、或近期心肌梗死的患者，合用静脉注射的β-受体阻滞剂或丙吡胺与静脉注射的维拉帕米，由于这两类药物都能抑制心肌收缩力和AV传导，合用会增加这些不良反应的风险（见【不良反应】）。

10. 细胞毒性药物

环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松、长春碱酰胺、阿霉素、顺铂等细胞毒性药物减少维拉帕米的吸收。

11. 乙内酰脲、维生素D和雷米封

通过增加肝脏代谢降低维拉帕米的血浆浓度。

12. 血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等降压药

降压作用叠加，应适当监测联合降压治疗的病人。

13. 胺碘酮

合用可能增加心脏毒性。

14. 氟卡尼

维拉帕米与氟卡尼合用，可使负性肌力作用叠加，房室传导延长。

15. 吸入性麻醉剂

动物实验提示吸入性麻醉剂与维拉帕米同时使用时，需仔细调整两药剂量，避免过度抑制心脏。

16. 丙吡胺

避免维拉帕米与丙吡胺同时使用。

【药物过量】

1. 药物过量的症状：

维拉帕米中毒后的中毒症状，取决于服药的剂量、解毒措施开始的时间和心肌收缩能力（年龄依赖性）。在严重中毒的病例中观察到以下症状：

严重低血压、心功能不全、心动过缓或心动过速性心律失常（如房室分离、高度房室传导阻滞、心脏停搏），可导致心血管性休克和心脏骤停。意识模糊到昏迷、高血糖、低血钾、代谢性酸中毒、缺氧、心源性休克伴肺水肿、肾功能受损和惊厥。有时会报告死亡。

2. 药物过量的治疗措施：

治疗上，去除毒素并恢复先前稳定的心血管状况。

治疗措施取决于服药的时间和方式以及中毒症状的类型和严重程度。

如果是大量缓释制剂中毒，应注意，药物在肠道的释放和吸收可以在服药后持续超过48小时。

维拉帕米口服中毒后，建议进行洗胃，甚至在服药超过12小时后，如果未发现胃肠道运动（肠鸣音），也建议进行洗胃。怀疑是缓释制剂中毒时，应采取广泛的消除措施，例如催吐、内镜控制下吸收胃和小肠内容物、结肠灌洗、引流、高灌肠等。

血液透析不能清除维拉帕米，但是建议血液滤过和血浆置换（钙离子拮抗剂与血浆蛋白高度结合）。

常用的重症医疗复苏措施，例如胸外心脏按摩、机械通气、除颤或起搏器治疗。

3. 药物过量的特殊措施：

去除心脏抑制作用、纠正低血压和心动过缓。

心动过缓性心律失常可以使用阿托品和/或β-肾上腺素受体激动剂（异丙肾上腺素、间羟异丙基肾上腺素）进行对症治疗，并且在缓和心动过缓性心律失常时需要临时起搏治疗。心脏停搏应通过常规方法治疗，包括使用β-肾上腺素受体激动剂（异丙肾上腺素）。

钙是一种特异性的解毒剂，例如可以静脉推注10-20 ml的10%葡萄糖酸钙溶液（2.25-4.5 mmol），如果需要可以重复上述剂量或给予持续静脉滴注（例如5 mmol /小时）。

心源性休克和动脉血管扩张可以导致低血压，低血压可以用多巴胺（最高可达25 μg/kg体重/分钟）、多巴酚丁胺（最高可达15 μg/kg体重/分钟）、肾上腺素或去甲肾上腺素进行治疗。
这些药物的剂量仅能根据患者对药物的反应性进行调整。血清钙水平应保持在正常上限或稍高于正常上限。由于动脉血管扩张，在治疗早期就应进行补液治疗（林格氏液或氯化钠溶液）。

【药理毒理】

药理作用

维拉帕米阻滞钙离子通过心脏和血管肌肉细胞膜进入细胞内。它通过介入心肌细胞内能量消耗的代谢过程直接减少心肌对氧的需求，同时间接降低后负荷。维拉帕米对冠状动脉血管平滑肌组织的钙离子阻滞作用，能增加心肌的灌注，即使是在狭窄后组织内也有发挥作用，同时还能缓解冠状动脉的痉挛。维拉帕米的抗高血压作用的机理是降低周围血管阻力，同时又不会导致反跳性心率增加，一般不影响正常血压。

维拉帕米具有抗心律失常作用，特别是对于室上性心律失常。它可以延缓房室结的传导。根据心律失常的种类不同，维拉帕米的治疗效果可以是恢复窦性心律和/或使心室率达到正常水平。维拉帕米对正常心率没有明显影响或仅引起心率轻度下降。

毒理研究

犬重复经口给予维拉帕米剂量≥30 mg/kg/天，可见晶状体和/或眼睑出现改变，≥62.5 mg/kg/天可见症状明显的白内障。

遗传毒性：

盐酸维拉帕米体内外遗传毒性试验结果均为阴性。

生殖毒性：

兔经口给予维拉帕米最高达15 mg/kg/天，大鼠经口给予维拉帕米剂量达60 mg/kg/天，未见对子代生长发育的明显影响；当剂量增大到具有母体毒性时，可见胚胎死亡和生长迟缓等作用。

【药代动力学】

盐酸维拉帕米为外消旋混合物，由等量的R-对映异构体和S-对映异构体组成。

吸收

口服给药后，90%以上的维拉帕米迅速被小肠吸收。由于维拉帕米的肝脏首过代谢效应非常明显，单次服用维拉帕米片后的平均生物利用度大约分别为22%（以维拉帕米原形计）。多次给药的生物利用度约为单次给药的2倍。口服维拉帕米片后维拉帕米在1~2小时达到最大血浆浓度，去甲维拉帕米在1小时达到最大血浆浓度。

食物对维拉帕米的生物利用度没有影响。

分布

维拉帕米广泛分布于各组织，健康受试者的分布容积介于1.8–6.8 L/kg。维拉帕米的血浆蛋白结合率约为90%。

代谢

维拉帕米在体内广泛代谢。体外代谢研究表明维拉帕米经细胞色素P450同工酶CYP3A4、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C18代谢。维拉帕米的主要代谢产物为各种N-和O-脱烷基产物。健康男性口服盐酸维拉帕米后大部分在肝脏代谢，可检测到12种代谢产物，大部分代谢产物为微量，去甲维拉帕米是在尿液中检出的12种代谢产物之一。这些代谢产物中仅去甲维拉帕米在犬试验中表现出明显的药理作用（约为维拉帕米的10-20%）。

去甲维拉帕米和维拉帕米的稳态血浆浓度相似。每日1次给药3~4天后达到稳态。

排泄

口服维拉帕米后，24小时后内约50%的剂量由尿排出，5天内约70%由尿排出。16%或更多的剂量由粪便排出。肾脏排出的活性物质约3%-4%是以未变化形式（原型药物）排出，去甲维拉帕米约占排出的活性物质的6%。

消除

维拉帕米静脉输注后，维拉帕米以指数形式快速消除，包括较快的早期分布阶段（半衰期为4分钟）和较慢的末端消除阶段（半衰期为2-5小时）。维拉帕米口服后，维拉帕米的消除半衰期是3-7小时。

维拉帕米的总清除率与肝血流量一样大，约1 L/h/kg（范围：0.7-1.3L /h/kg）。清除率的个体间差异很大。

特殊人群

儿童

儿童的药代动力学信息有限。静脉给药后维拉帕米的平均半衰期为9.17小时，平均清除率为30 L/h，而70 kg的成人的平均清除率约为70 L/h。儿童口服维拉帕米后的稳态血浆浓度稍低于成人。

老年患者

年龄会影响老年高血压患者维拉帕米给药后的药代动力学。老年患者的清除半衰期可能延长。维拉帕米的降压作用不受年龄影响。

肾功能不全者

终末期肾病患者和肾脏健康的受试者对照研究显示肾功能损伤不会影响维拉帕米的药代动力学。

维拉帕米和去甲维拉帕米不能通过血液透析被清除。

肝功能不全者

因为口服清除率降低，分布容积增加，维拉帕米在肝功能损害的患者体内的半衰期延长。

【贮藏】

密封保存。

【包装】

聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔，20片/板×1板/盒。

【有效期】

24个月

【执行标准】

【批准文号】

国药准字H12020051

【生产企业】

企业名称：天津市中央药业有限公司

生产地址：天津市北辰区富锦道1号

邮政编码：300400

售后服务：8008180768（座机拨打）；4006010268