现阶段,乳腺癌的发病率占世界范围女性肿瘤的第一位,且呈不断上升的趋势。5%~10%的乳腺癌患者初次诊断时即为晚期乳腺癌(MBC),还有相当一部分早期乳腺癌患者会出现复发转移。
乳腺癌发生复发或远处转移的影响因素:主要为以下几方面:
①确诊时的临床病理因素,包括病灶较大、组织分级高、淋巴结阳性患者转移风险增高;年龄<40岁的患者5年内发生转移的比例为24%,远高于40岁以上患者的9%。
②是否接受合理、正规的辅助治疗;
③年龄<40岁、三阴性(TNBC)、激素受体(HR)阴性人表皮因子受体2(HER2)阳性的乳腺癌患者更易发生内脏转移。
MBC的预后:
①通常年龄较轻、病变局限、初始治疗达到完全缓解者预后较好;
②与孤立的胸壁或同侧腋窝淋巴结复发、骨或软组织转移相比,存在内脏转移的预后更差;
③分子分型方面,HR阳性MBC中化疗受益者生存期更长,HER2阳性患者接受曲妥珠单抗及拉帕替尼等靶向药物治疗后预后改善,而TNBC患者预后较差;
④无复发生存事件(RFS)>5年提示患者预后更好。
内脏转移是晚期乳腺癌重要的不良预后因素:在多项针对MBC患者的临床研究中,内脏转移性MBC占绝大多数。与局部转移、软组织和骨转移患者相比,内脏转移患者的预后更差,生存率更低,中位生存期仅有0、7年。
在中国患者中,内脏转移也是影响预后的重要因素,产生内脏转移的患者预后显著差于未发生的患者。一项发表于《肿瘤》杂志的针对中国MBC患者的临床分析显示,是否存在内脏转移显著影响MBC的预后。因此,存在内脏转移的MBC,仍是临床治疗所面临的挑战。
探讨晚期乳腺癌内脏转移患者的治疗策略
MBC的治疗选择:当前各项治疗手段尚不能完全治愈MBC。因此MBC的治疗目标为延长生存期、延缓疾病进展、缓解临床症状、改善或维持生活质量。选择MBC的治疗方案时,应综合考虑肿瘤因素、既往治疗、患者情况、患者对治疗的意愿等因素。此外,还要考虑其他方面的因素,如治疗的方便可行性等。
指南中对化疗指征的推荐:美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐HR阴性且肿瘤不仅限于骨或软组织,即有症状内脏转移的患者或HR阳性且对内分泌治疗耐药的患者应当接受化疗;欧洲临床肿瘤内科学会(ESMO)指南对化疗适应证的定义为HE阴性、HER2(+++);
HR阳性内分泌治疗失败或耐药,肿瘤进展快、需快速控制,肿瘤负荷大、有症状的内脏转移及内脏危象;中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范当中指出,HR阴性、有症状的内脏转移、HR阳性但对内分泌治疗耐药及年龄<35岁的患者可考虑首选化疗治疗。
一线化疗方案的选择:发表于《乳腺癌研究》(BreastCancerRes)杂志的荟萃分析显示,伴发内脏转移的患者接受联合化疗,能够增加有效率(P<0、00001),延长至疾病进展时间[TTP,风险比(HR)为0、78,P<0、00001]并延长总生存期(OS,HR=0、88,P<0、001)。
在具备以下因素的情况推荐患者优先选择联合化疗方案:有广泛转移(如内脏转移);有症状,需要快速控制病情;肿瘤进展迅速及患者的耐受性良好。
一项发表于《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol)的研究对比了晚期MBC一线接受吉西他滨+紫杉醇方案(GT)与单药紫杉醇治疗的疗效。该研究纳入既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌,随机分组接受GT方案(n=266)或单药紫杉醇(n=263)治疗。
结果显示,与单药紫杉醇组相比,GT组的中位OS延长2、8个月,HR=0、82,P=0、0489;中位TTP延长2、1个月,HR=0、70,P=0、0002。其中,内脏转移的患者联合治疗显著提高了疾病缓解率达60%(35、6%对21、9%,P=0、003)。
另一项针对于中国患者的临床研究也探索了GT方案的疗效。该研究纳入60例中国MBC患者,常见的转移部位中,肺转移51、7%,腋窝淋巴结转移28、3%,锁骨上淋巴结转移26、7%,骨转移26、7%。结果显示,接受GT方案治疗患者的客观缓解率达50%。同时,联合方案的患者耐受性较好,3~4级不良反应可控,与同类化疗药物相比,可感知不良反应低。
此外,一线治疗后的维持治疗当中,GT方案也取得良好疗效。KCSG-BR0702研究在GT方案一线治疗6周期后未进展患者中,继续给予GT方案维持治疗。结果显示,与对照组相比,维持治疗组的中位无进展生存(PFS)期显著延长(7、5个月对3、8个月,HR=0、73,P=0、026);6个月的PFS率也显著提高(59、7%对36、0%,P<0、001)。对于内脏转移的亚组患者,GT维持治疗显著降低疾病进展风险30%。
探索其他治疗药物和方案:随着治疗水平的不断进步,一些新药物也在MBC治疗当中显示了优势。有研究证实,艾日布林能够延长患者OS,内脏转移亚组也可获益。伊沙匹隆单药和联合化疗的临床试验结果也显示其对内脏转移的治疗具有一定活性。当然,更多的药物需要后续研究来予以探索。