在 HER2 阳性乳腺癌中，HER2的过度表达与肿瘤的发生和侵袭有关。一直以来，曲妥珠单抗都是治疗 HER2 阳性乳腺癌的“标配”。
2017 年 7 月 17 日，美国食品及药物监督管理局（FDA）批准一种新的抗HER2靶向药物来那替尼（Neratinib）。当HER2阳性乳腺癌患者术后完成曲妥珠单抗辅助治疗 1 年时，为进一步降低乳腺癌的复发风险，可使用来那替尼继续延长抗HER2辅助治疗。
来那替尼是美国 FDA 批准的首个可以用于乳腺癌强化抗HER2治疗的靶向药物。曲妥珠单抗序贯来那替尼延长治疗时间，能给早期患者带来多少生存获益？本文将做深入介绍。
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来那替尼是如何发挥作用的？
在 HER2 阳性乳腺癌中，过度表达的 HER2 起到传递信号、促进肿瘤细胞增殖的作用。一直以来，曲妥珠单抗是治疗 HER2 阳性乳腺癌的“标配”，但是，经标准辅助化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌术后患者，仍有约 15% 会出现复发并最终导致死亡。
来那替尼也是针对 HER2 这一靶点，但作用方式不同于曲妥珠单抗。曲妥珠单抗通过对 HER2“占位”干扰肿瘤细胞生长。而来那替尼是一种泛酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制 HER2 上的活性区域，阻止 HER2 的信号通路，也就是通过“破坏” HER2 干扰肿瘤生长。
来那替尼不仅针对 HER2 具有高选择性的靶向作用，而且对 HER 家族多个助瘤生长的成员（包括 HER1、HER2、HER4）均有抑制作用，理论上使得其对肿瘤生长信号通路的抑制作用更强。
ExteNET 研究：可选来那替尼延长辅助抗 HER2 治疗时间
ExteNET 研究是一项大型 Ⅲ 期临床试验，选择 2840 名乳腺癌患者进行研究。入组的这些患者均为HER2阳性，已完成标准的曲妥珠单抗治疗。后续治疗方案是来那替尼或安慰剂治疗 1 年。
随访 2 年，来那替尼治疗的患者，无侵袭性疾病生存略高于安慰剂组（分别为 93.9% 和 91.6%），但是腹泻较常见，3 级腹泻的发生率达 40%。
2017 年更新了 5 年随访结果，来那替尼治疗的患者，无侵袭性疾病生存率为 90.2%，高于安慰剂组的 87.7%，而且生存期延长了 1.3 个月。腹泻依然是来那替尼治疗中最常见的并发症。
基于 ExteNET 研究结果，来那替尼通过了 FDA 的上市审批。虽然腹泻发生率较高，但 FDA 非常“宽容”地未要求对此标注黑框警告，而是指出，从首次使用该药开始，需要使用盐酸洛哌丁胺预防严重腹泻，并持续至用药的前 2 个周期结束；患者如果发生 4 级以上腹泻或在最低剂量下发生 2 级腹泻，需要治疗。
然而，也有人对来那替尼的作用表示了质疑。单从数字来看，来那替尼对患者生存的改善有限，生存率提高不足 3%，但腹泻发生率很高。选择该药物治疗时需要慎重。
探索：在乳腺癌中的更多应用正在摸索中
与此同时，来那替尼拓展更多乳腺癌适应证的尝试并未停歇。除早期乳腺癌辅助治疗外，研究者还在探索其在转移性乳腺癌治疗等领域的应用，目前在控制脑转移方面亦“小有成就”。
大脑是晚期乳腺癌常见的转移部位，因为血脑屏障的关系，很多药物无法直达脑转移病灶，这也是癌症脑转移难治的原因之一。
有研究显示，在 HER2 阳性局部复发或转移性乳腺癌的一线治疗中，来那替尼+紫杉醇与曲妥珠单抗+紫杉醇的疗效近似，患者的生存期大约为 13 个月。
但是，来那替尼联合紫杉醇在控制脑转移方面似乎更有效，患者出现中枢神经系统转移的时间推迟。对于有脑转移的患者，治疗后复发风险降低 52%（自17.3%降至8.3%）。
而另一项针对有脑转移的 HER2 阳性乳腺癌的研究中，来那替尼+卡培他滨治疗，患者的客观缓解率仅为 8%，中位无进展生存期只有 1.9个月，疗效并不能让人满意。
值得注意的是，来那替尼最常见的不良反应是腹泻，在部分患者中的发生率可高达 96%。通过止泻药物、减少用药剂量等措施，一般可以控制。
来那替尼在我国前景如何？
目前，来那替尼未在国内上市。但 2018 年 1 月，有报道称国内公司获得了来那替尼在大中华区的唯一授权许可，这有可能加快来那替尼进入中国的速度。
小结
对于 HER2 阳性乳腺癌患者，术后完成标准曲妥珠单抗辅助治疗 1 年后，可应用来那替尼强化抗HER2治疗效果，以期降低肿瘤复发风险。
ExteNET 研究中，来那替尼治疗的患者有获益，但腹泻常见。如果临床尝试来那替尼治疗，则需要加用止泻药物或减少剂量，避免严重腹泻出现。
来那替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，在乳腺癌抗HER2治疗方面能够发挥一定作用，也许在控制脑转移方面具有治疗潜力。但现有证据还不够充实，仍需要进一步研究。