肾癌患者，2019年多了哪些新药可用？

在刚刚过去的上半年，疗效突出的新药不断获批上市。针对肾细胞癌（以下简称肾癌），美国食品与药品管理局（FDA）扩展了2个免疫药的适应证。我国在同一时期没有肾癌新药上市。

表1 美国FDA扩展的肾癌新适应证

下面，我们对这些新适应证的应用情况进行介绍。

晚期肾癌的治疗非常棘手，手术、放疗不能治愈。而绝大多数肾癌是透明细胞癌，对于这类癌症，化疗也基本无效，目前主要使用靶向药，美国目前已经有9种靶向药用于晚期肾癌，比如舒尼替尼、培唑帕尼等。

根据危险因素进行晚期肾癌的预后分层，通常对于低风险的患者，对靶向治疗反应好，通常半数可以生存30个月以上。但临床上有60%~70%的患者是中高风险，对靶向治疗的反应不如低风险患者，特别是高风险患者，生存期短得多。在2015年免疫检查点抑制剂上市后，这类新药也被用来探索晚期肾癌的治疗。

去年，FDA批准双免疫药联合方案——“纳武利尤单抗＋ipilimumab”，用于中高风险（靶向药效果不佳）晚期肾癌的一线治疗。

之后，另一个免疫联合方案——“atezolizumab＋贝伐珠单抗（抗血管生成靶向药）”在研究中证实，对于PD-L1表达≥1%的晚期肾癌患者疗效优于靶向药，无进展生存（PFS）时间比靶向药延长了3.4个月。PFS是个疗效评估指标，代表的是病情好转稳定，未恶化的生存时间，对患者有非常积极的意义。

通过上表不难看出，今年扩展适应证用于肾癌治疗的方案，也都是免疫联合方案，而且都是PD-1/PD-L1单抗联合抗血管生成靶向药（阿昔替尼）。

这次的新方案好在哪？

帕博利珠单抗＋阿昔替尼的获批是基于KEYNOTE-426研究的结果。在研究中，这一联合方案1年的总生存率（OS）比靶向药延长了近50%，客观缓解率（ORR）提高了近一倍，中位PFS达到了15.5个月。

这是首个在所有肾癌人群中使PFS超过了12个月的方案。这意味着，无论患者的PD-L1表达状态为何，以及风险分级为何，都可以从该治疗中获益。而之前的其他的免疫联合方案，针对的不是所有风险的整体肾癌人群。

今年获批的另一个免疫联合方案Alevumab＋阿昔替尼，临床研究主要针对的是PD-L1表达≥1%的晚期肾癌患者，与靶向药相比，这一联合方案的无进展生存（PFS）时间延长了5个多月，为这类患者提供了有效的一线治疗选择。

伴随着这两个新方案的获批，目前晚期肾癌的一线治疗可真不少了。那么，这些一线方案到底哪个最好？

表2 晚期肾癌一线方案、适用人群及疗效

方案	适用人群	疗效
靶向药（舒尼替尼等）	所有晚期肾癌	中位PFS时间7.7~8.4个月
纳武利尤单抗＋ipilimumab	中高风险晚期肾癌	中位PFS时间为11.6个月
帕博利珠单抗＋阿昔替尼	所有晚期肾癌	中位PFS时间为15.1个月
Avelumab＋阿昔替尼	晚期肾癌，特别是PD-L1表达≥1%的晚期肾癌（法定适应证并未限制，指南也不限定PD-L1表达）	中位PFS时间为13.8个月

靶向药作为晚期肾癌的一线治疗，持续了近10年。从去年开始，免疫药物的联合治疗开始进入一线，而通过今年FDA的适应证扩展不难看出，免疫联合靶向（抗血管生成）将会逐渐成为主流。

但问题在于，是否所有人群都适用于免疫联合抗血管生成靶向药。

首先，我们看看不同风险的肾癌患者。对于中高风险的患者，双免疫药联合，或免疫药＋靶向（抗血管生成），疗效都优于单用靶向治疗。

那么，低风险患者怎么选？这类患者地 IMDC评分为低危，或只有肺转移总体预后良好。对于这类患者，Checkmate 214研究明确证实，双免疫联合疗效不如单用靶向药。那么，免疫药＋靶向（抗血管生成）适合他们吗？

上述的所有研究均证实，晚期肾癌的一线治疗，即使低危人群免疫联合靶向治疗也要超过单纯的靶向药物治疗，但可能不如中高危人群获益那么显著。

因此，对于低危人群，PD-1单抗与CTLA-4单抗免疫与免疫的联合没有明显优势，但是免疫与靶向的联合相对于靶向治疗也许存在一定优势的。

不过，联合方案经济成本、不良反应比起靶向单药治疗都要更高。因此，临床上需要综合考虑。

在免疫联合靶向（抗血管生成）的批准的2种方案——帕博利珠单抗＋阿昔替尼、Avelumab＋阿昔替尼，只有帕博利珠单抗＋阿昔替尼能使所有患者受益，而对于Avelumab联合阿昔替尼，PD-L1表达越高的患者，效果越好。

除了PD-L1表达，在未来需要更多有效的生物标记物，来帮助医生筛选出适合免疫联合方案的患者，来进行更精准的治疗。