艾拉莫德片说明书

核准日期：2011年08月15日

修改日期：2013年
月
日

艾拉莫德片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：艾拉莫德片

商品名称：艾得辛®

英文名称：Iguratimod Tablets

汉语拼音：Ailamode Pian

【成份】

本品活性成份为艾拉莫德。

化学名称：N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺

化学结构式：


分子式：C17H14N2O6S

分子量：374.37

【性状】本品为白色或类白色片。

【适应症】活动性类风湿关节炎。

【规格】25mg。

【用法用量】

口服。一次25mg （1片），饭后服用，一日2次，早、晚各1次。

【不良反应】

1、在国内的II、III期临床试验中，共有518例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。

II期临床试验有192例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在II期临床试验中：

常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有上腹部不适、氨基转移酶升高、恶心、纳差、皮疹或皮肤瘙痒、头痛、头晕、白细胞下降、耳鸣或听力下降、乏力、腹胀、下肢水肿、心悸、血红蛋白下降、失眠、多汗、呕吐、胸闷、血小板升高、血小板下降、心电图异常、畏寒、嗜睡，精神不佳、双手肿胀、月经失调、牙龈出血、面部水肿。

III期临床试验有326例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在III期临床试验中：

很常见药物不良反应（＞1/10）主要有氨基转移酶升高；

常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹、上腹部不适、恶心、腹胀、胃痛、血小板减少、反酸、腹痛、胃胀、视物模糊、皮肤瘙痒、十二指肠炎、胃炎、大便潜血、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降；

少见药物不良反应（＞1/1000，＜1/100）主要有腹泻、消化不良、喛气、胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、胃窦部出血、呕吐、发热、咳嗽、口干、口腔溃疡、面部水肿、皮肤水肿、疲乏、胸闷、胸痛、尿蛋白阳性、总胆红素升高、流感样症状、上呼吸道感染、痘疹样胃炎。

以上多数不良反应均在停药后自行缓解或消失。

2、据文献资料报道，在日本临床试验中的不良反应如下：

本品单独用药时

在日本单独使用本品的临床试验中，共有798例患者使用了本品。主要的不良反应有丙氨酸氨基转换酶（ALT）升高148例（18.55%）、谷氨酸氨基转换酶（AST）升高132例（16.54%）、γ-GTP升高86例（15.72%，547例中）、ALP升高119例（14.91%）、NAG升高72例（9.02%）、尿中β2微球蛋白升高59例（7.39%）、总胆汁酸升高22例（5.71%，385例中）、腹痛44例（5.51%）、皮疹41例（5.14%）等。

与甲氨蝶呤（6~8mg/周）的联合用药时

在日本与甲氨蝶呤（6~8mg/周）的联合用药的临床试验中，共有232例患者使用了本品。主要的不良反应有AST升高27例（11.64%）、ALT升高27例（11.64%）、淋巴细胞减少21例（9.05%）、鼻咽炎19例（8.19%）、血铁降低19例（8.19%）、γ-GTP升高16例（6.90%）16例（6.90%）、尿中β2微球蛋白升高13例（5.60%）等。

（1）重大不良反应

1）肝功能障碍（0.49%）、黄疸（0.10%）：由于有可能出现伴有AST、ALT升高等的肝功能障碍、黄疸，所以应采取定期检查等措施进行充分观察，当发现异常时，应采取中止用药等措施进行妥善处理。

2）各类血细胞减少症、白细胞减少（均0.10%）：由于有可能出现各类血细胞减少症、白细胞减少，所以应采取定期检查等措施进行充分观察，当发现异常时，应采取中止用药等措施进行妥善处理。

3）消化性溃疡（0.68%）：由于有可能会出现认为是由环氧化酶抑制作用所导致的消化性溃疡，所以当出现便血等消化系统症状时，应中止用药，并进行妥善处理。

4）间质性肺炎（0.29%）：由于有可能会出现间质性肺炎，所以当出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状时，应立即实施胸部X射线检查等，在中止用药的同时，采取给予肾上腺皮质激素类药物等措施进行妥善处理。

5）感染（0.19%）：由于有可能出现败血症、脓胸等感染，所以应进行充分观察，当发现异常时，应中止用药，并进行妥善处理。

（2）其它不良反应

当出现以下不良反应时，应根据症状进行妥善处理。

种类

10~20%

1~10%

0.5~1%

0.5%

肝脏

AST增加，ALT增加，ALP增加，γ-GTP增加

总胆汁酸升高

血中胆红素升高

尿中尿胆素原升高

血液

—

血红蛋白降低、红细胞压积降低、嗜中性粒细胞增多、淋巴细胞减少、白细胞增多、白细胞减少、红细胞减少

贫血

血小板减少、血小板增多、嗜碱性粒细胞增多、嗜中性粒细胞增多、嗜中性粒细胞减少、单细胞增多、淋巴细胞形态异常

消化器官

—

腹痛、口腔炎、便潜血阳性、恶心、腹部不适、腹泻、消化性溃疡

胃炎、消化不良、呕吐、食欲减退、唇炎

便秘、腹部胀满、舌炎、食道炎、上腹部不适、胃肠炎、胃肠功能障碍、牙周炎

肾脏

—

NGA升高、尿中β2微球蛋白升高、血中尿素升高、血中β2微球蛋白降低、尿中蛋白阳性、尿中红细胞阳性、尿中白细胞阳性、尿管型、尿沉渣阳性

血中肌酐升高

肾盂肾炎、尿频

过敏症状 注）

—

皮疹、瘙痒症

湿疹、荨麻疹

红斑、光过敏性反应

代谢异常

—

血铁降低、BNP升高

血中胆碱酯酶降低、总蛋白降低

尿中葡萄糖阳性、血中白蛋白降低、总铁结合能力减弱、不饱和铁结合能力增强

精神神经系统

—

—

眩晕

头痛、失眠、嗜眠、异常感

其他

—

血压升高、鼻咽炎、KL-6升高

发热、脱毛、味觉异常、上呼吸道炎症、浮肿

带状疱疹、倦怠感、耳鸣、咳嗽、痛经、念珠菌病、支气管炎、咽炎、皮肤干燥、心悸、口咽炎、背痛、肌痉挛、寒战、膀胱炎、真菌病

【禁忌】

孕妇或有怀孕可能性的妇女。在动物试验（大鼠）中发现本品具有致畸性，可导致早期胎儿死亡率升高以及胎儿动脉血管收缩。

患有严重肝病的患者。由于艾拉莫德有可能引起肝功能障碍的不良反应，所以可能会导致原有肝病进一步恶化。

患有消化性溃疡的患者，或有消化性溃疡既往史的患者。由于艾拉莫德有可能引起消化性溃疡的不良反应，所以可能会导致原有消化性溃疡进一步恶化。

对本品所含成份有过敏既往史的患者。

【注意事项】

1. 慎重用药（对以下患者应慎重用药）

哺乳期妇女；患有肝病或有肝病既往史的患者；低体重患者；伴有贫血、白细胞减少症、血小板减少症的患者；骨髓功能低下患者；患有肾病的患者。

2、基本注意事项

（1）肝毒性：由于在临床试验中发现氨基转氨酶升高的发生率较高，在服用本品前必须进行肝功能检查。大多数氨基转移酶升高为轻度［≤ 2倍
正常值上限（Upper Limit of Normal，简称ULN）］，且通常在继续治疗过程中缓解；显著升高（>3倍 ULN）不常发生，且通过降低剂量或停药可缓解。大多数患者氨基转移酶升高发生在用药3个月内，服药初始阶段应定期检查血液ALT和AST，检查间隔视病人情况而定。

有肝脏损害和明确的乙型肝炎或者丙型肝炎血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检查时间间隔视病人具体情况而定。

如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切监测下可继续给予艾拉莫德，剂量降低至25mg/日。②ALT升高2～3倍正常值上限，如果剂量降低后ALT仍维持在2～3倍正常值上限及3倍以上，须停药，并加强护肝治疗且密切观察。

（2）活动性胃肠道疾病：对于有活动性胃肠疾病的患者慎用，需告知患者一旦发生黑便、贫血、异常胃/腹疼痛等症状，及时通知医生并尽早去医院就诊，一旦确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡，应立即停药并进行对症治疗。

（3）在服用本品前必须进行血液、肾功能等检查。在用药过程中应对临床症状进行充分观察，当发现异常时进行妥善处理。需要说明的是，当出现红细胞减少、白细胞减少、血小板减少等血液疾病时，应根据需要中止或暂停本品的使用，并进行妥善处理。

（4）由于有可能会出现间质性肺炎，所以在本品用药过程中应注意发热、咳嗽、呼吸困难等症状，当出现异常时进行妥善处理。

（5）由于在单独使用本品的临床试验中发现低体重（不足40 kg）患者的不良反应发生率较高，因此当对低体重患者使用本品时，应对患者的状态进行充分观察，当发现异常时进行妥善处理。

（6）由于尚未明确与甲氨蝶呤以外抗风湿药联合用药时的有效性和安全性，应需要特别留意联合用药临床观察。

（7）由于没有在治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性的临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

无相关临床试验资料，基于大鼠动物生殖毒性试验结果提示，妊娠期妇女、哺乳期妇女以及治疗期间有生育要求的妇女禁用。

【儿童用药】

尚未在儿童和青少年对本品的有效性和安全性进行足够的和良好对照的研究，且无可靠参考文献。儿童和青少年应避免使用本品。

【老年用药】

未进行系统的老年患者用药安全性研究，老年人的生理功能普遍降低，在用药的过程中应对患者的状态进行观察，如使用需在医生指导下慎用。

文献报道，在日本以健康成年男子为对象的临床药理试验中，老年人的血浆中药物浓度始终略高于非老年人。虽然在本品单独用药的临床试验中有效性和不良反应发生率不存在差异，但在与甲氨蝶呤的联合用药试验中老年人的不良反应发生率高于非老年人。

【药物相互作用】

体外试验表明，艾拉莫德对CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本无抑制作用，表明本品不会因抑制上述P450同工酶而对通过这些酶代谢的药物产生影响。

联合用药禁忌文献报道：

本品与华法林联合用药时华法林的作用被增强，进而引发严重出血的病例报告。当患者必须使用华法林进行治疗时，应优先使用华法林进行治疗，禁止给予本品。

联合用药注意事项文献报道：

与非甾体抗炎药联用：当出现消化道溃疡时，应停止非甾体抗炎药和本品的使用。

与西咪替丁联用：可能导致本品的血浆中药物浓度升高，不良反应发生率升高。当异常出现时，应降低本品用量、停药等措施妥善处理。

与苯巴比妥联用：可能导致本品的血浆中药物浓度降低。

【药物过量】


对药物过量患者用药的安全性尚不明确，禁止以超过1日50mg的用量进行给药。如果剂量过大或出现毒性反应时，推荐给予活性炭或血液透析予以消除。

【临床试验】

本品II期、III期多中心临床试验（共780例）由上海交通大学医学院附属仁济医院为组长单位的协作组共同完成。

II期临床试验：采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计方法，评价本品的有效性和安全性，在活动性类风湿关节炎患者中比较安慰剂组、25mg组、50mg组的量效关系和安全性的差异。用法用量：25mg组：每日早晨饭后服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg组：每日早、晚饭后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周进行有效性和安全性评价。有效性依据美国风湿病学会改善标准（ACR20、ACR50、ACR70），共观察了活动性类风湿关节炎患者288例，可评价病例280例，分别是安慰剂组95例，25mg组92例，50mg组93例。结果见表1。

表1 安慰剂组、25mg组和50mg组疗效–时间评价的比较（全分析集）

时间

疗效

安慰剂组

（N＝95）

25mg组

（N＝92）

50mg组

（N＝93）

P值

N 

% 

N 

% 

N 

% 

  

6周

ACR20 

13 

13.68 

27 

29.35

32 

34.41 

0.0012 

ACR50 

1 

1.05 

5 

5.43 

8 

8.60 

0.0188 

ACR70 

0 

0 

1 

1.09 

2 

2.15 

0.1543 

12周

ACR20 

21 

22.11 

33 

35.87 

42 

45.16 

0.0008 

ACR50 

7 

7.37 

14 

15.22 

17 

18.28 

0.0314 

ACR70 

2 

2.11 

3 

3.26 

6 

6.45 

0.1387 

18周

ACR20 

27 

28.42 

35 

38.04 

55 

59.14 

＜0.0001

ACR50 

8 

8.42 

17 

18.48 

23 

24.73 

0.0029 

ACR70 

2 

2.11 

11 

11.96 

10 

10.75 

0.0315 

24周

ACR20 

23 

24.21 

36 

39.13 

57 

61.29 

＜0.0001

ACR50 

7 

7.37 

22 

23.91 

29 

31.18 

＜0.0001

ACR70 

1 

1.05 

13 

14.13 

13 

13.98 

0.0028 

注：ACR20的反应定义是：患者疼痛及肿胀关节数（28个）有20%的改善以及下列5项中至少3项的改善：①．受试者评估的疼痛（Visual Analogue Scale/Score，简称VAS）评分；②．受试者评估的疾病总体状况VAS评分；③．研究者评估的疾病总体状况VAS评分；④．健康状况问卷（Health Assessment Questionnaire，简称HAQ）；⑤．急性期反应物（血沉或C反应蛋白）。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的改善。每项指标的改善百分数＝[(治疗后值－治疗前值)/治疗前值×100%]。

试验结果表明，艾拉莫德治疗6周开始起效，安慰剂组、25mg组和50mg组疗效差异有统计学意义。25mg组疗效优于安慰剂组，50mg组疗效优于25mg组。

III期临床试验：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照试验设计方法，评价本品的有效性和安全性，比较甲氨蝶呤组、试验组1、试验组2的量效关系和安全性的差异。受试者均为活动性类风湿关节炎患者。

用法用量：甲氨蝶呤组：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片) ；共24周。试验组1：第1-4周：每日早晨饭后服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早、晚饭后各服用25mg（1片），1日2次；共24周。试验组2：第1-24周：每日早、晚饭后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周进行有效性和安全性评价，有效性评价依据美国风湿病学会改善标准（ACR20、ACR50、ACR70），共观察了活动性类风湿关节炎患者492例，可评价病例489例，分别是甲氨蝶呤组：163例、试验组1：163例、试验组2：163例。试验结果见表2。

表2 甲氨蝶呤组、试验组1、试验组2 疗效–时间评价的比较（全分析集）

时间

疗效

甲氨蝶呤组

（N＝163）

试验组1

（N＝163）

试验组2

（N＝163）

P值

N 

% 

N 

% 

N 

% 

  

4周

ACR20 

37 

22.70 

36 

22.09 

43 

26.38 

0.8801 

ACR50 

10 

6.13 

3 

1.84 

11 

6.75 

0.0659 

ACR70 

1 

0.61 

1 

0.61 

2 

1.23 

1.0000 

10周

ACR20 

87 

53.37 

64 

39.26 

77 

47.24 

0.0072 

ACR50 

27 

16.56 

21 

12.88 

30 

18.40 

0.3460 

ACR70

11 

6.75 

8 

4.91 

14 

8.59 

0.4912 

17周

ACR20 

97 

59.51 

76 

46.63 

91 

55.83 

0.0161 

ACR50 

52 

31.90 

44 

26.99 

47 

28.83 

0.3032 

ACR70 

22 

13.50 

15 

9.20 

23 

14.11 

0.2110 

24周

ACR20 

101 

61.96 

83 

50.92 

104 

63.80 

0.0397 

ACR50 

70 

42.94 

53 

32.52 

62 

38.04 

0.0457 

ACR70

34 

20.86 

27 

16.56 

30 

18.40 

0.2779 

试验结果表明：在24周终点时艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值为10%）于甲氨蝶呤片。

表3显示II期、III期临床试验各单项指标的变化。

表3 ACR反应标准各项指标的改变*

各项指标

安慰剂–对照研究

甲氨蝶呤–对照研究

Ⅱ期临床试验(24周)

Ⅲ期临床试验(24周)
 

25mg组

n=93 

50mg组

n=94 

安慰剂组

n=95 

试验组1

n=163 

试验组2

n=163 

甲氨蝶呤

n=165 

压痛关节数1

4.0 

6.0

2.0 

5.0 

7.0 

7.0 

肿胀关节数1

4.5 

6.0 

2.0 

4.0 

4.0 

5.0 

患者总体评价2

18.0 

30.0 

5.0 

30.0 

28.0 

30.0 

医生总体评价2

18.5 

31.0 

3.0 

27.0 

25.0 

30.0 

日常生活能力（HAQ）

0.25 

0.40 

0.10 

0.40 

0.40 

0.45 

疼痛程度

15.0 

30.0 

5.0 

26.0 

25.0 

30.0 

红细胞沉降率

3.5 

12.0 

-4.0 

6.0 

8.0 

8.0 

C反应蛋白

2.09 

1.81 

0.00 

1.04 

0.86 

1.97 

以下为ACR反应指数未包括的指标

晨僵（min）

60.0 

60.0 

30.0 

60.0 

60.0 

60.0 

IgA 

_ 

_ 

_ 

0.42 

0.54 

0.23 

IgG 

_ 

_ 

_ 

0.76 

1.30 

0.55 

IgM 

_ 

_ 

_ 

0.31 

0.32 

0.24 

*末次观察值结转（LOCF）：正值表明改善

1基于28个关节数

2直观类比标尺0=最佳，100=最坏

【药理毒理】

药理作用

艾拉莫德可以抑制胶原性关节炎模型大鼠的足肿胀，缓解大鼠骨和软骨组织的破坏。艾拉莫德的作用机制尚不完全清楚。文献报道，在体外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，进而抑制炎性细胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α）的生成。艾拉莫德还可以在体外与小鼠和人的B细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文献报道，艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2（COX-2）的活性（IC50=7.7 μg/mL），但对环氧酶-1（COX-1）的活性无影响。

毒理研究

遗传毒性：艾拉莫德的细菌回复突变试验、中国仓鼠肺V79细胞、肺成纤维CHL细胞和人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雌性和雄性大鼠在交配前经口给予艾拉莫德，在剂量达60mg/kg/天时（按体表面积折算，约相当于人体推荐剂量的10倍），交配率出现下降。在胚胎发育阶段，雌性妊娠大鼠经口给予艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明显减少。雌性大鼠在围产期经口给予艾拉莫德，当剂量等于或大于30mg/kg/天时，仔鼠出现体重增长缓慢，生理和神经发育延缓。

致癌性：

小鼠2年致癌性试验

B6C3F1小鼠采用掺食法连续给予艾拉莫德70、200、700mg/kg 2年，结果显示：在200mg/kg以上剂量可见动物摄食量降低、体重增长受抑制以及存活率降低。在70mg/kg以上剂量可见恶性淋巴瘤发生率随剂量增加而升高。艾拉莫德给药组以及对照组动物中，给药79周后死于恶性淋巴瘤的比例均较高。艾拉莫德给药组出现的恶性淋巴瘤的组织类型与对照组一样，都以滤泡中心细胞性淋巴瘤为主，发病过程与B6C3F1小鼠自发的恶性淋巴瘤相同。艾拉莫德给药组中观察到的恶性淋巴瘤是一种由小鼠白血病病毒所引起的多发于高龄期B6C3F1小鼠的肿瘤，艾拉莫德可提高其发生率。

700mg/kg剂量组存活动物中有3/16只雄性动物出现肾细胞腺瘤。肾细胞腺瘤仅发生于可见肾脏损伤与再生性以及超常增生性变化发生率升高或加重的700mg/kg组雄性动物中，而700mg/kg组雌性动物以及200mg/kg以下组，未观察到该变化，因此认为这是由于肾脏长时间反复损伤和再生所引发的变化。


大鼠2年致癌性试验：

大鼠采用掺食法连续给予艾拉莫德2.5、8、25mg/kg 2年，结果显示：在8mg/kg以上剂量组可见动物出现摄食量极轻度降低和体重增长受抑制。在25mg/kg剂量组可见动物肾脏出现发生率较高的慢性间质性肾炎、乳头坏死、肾曲小管扩张、肾曲小管上皮超常增生、矿物质沉着以及局灶性出血，这些变化被认为是由艾拉莫德的COX-2抑制作用导致PG生成减少所引起的变化。本试验未出现因给予艾拉莫德所引发肿瘤的现象。

【药代动力学】

24例健康志愿者，每组12例。单次给药剂量组：分为低25mg、高50mg两个剂量组。多次给药剂量组：按低剂量25mg/次，12h给药一次，连续给药6日。进食后给药：选择单次给药高剂量组受试者50mg/次口服。

艾拉莫德在体内符合一室模型的药代动力学特性，在治疗剂量范围内（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度与剂量呈比例，主要药代动力学参数无性别差异。艾拉莫德的生物利用度不受食物影响。

口服治疗剂量的艾拉莫德后，于3.1～4.6小时达血药浓度峰值。每日2次，多次给药后3日内达到稳态浓度。平均稳态浓度为Cav为0.76±0.19(μg/ml) ，平均表观分布容积0.20 L·kg-1，平均血浆清除率0.0133 L·h-1·kg-1
。艾拉莫德消除半衰期为10.5小时，观察到血浆中有一定的药物蓄积。尿药排泄试验表明，口服50mg，空腹组和饮食组分别仅有0.0685±0.056％，0.0608±0.033％以原型药从肾脏排除。

日本进行了老年人用药的药代动力学试验，单次给药及重复给药的药代动力学检测结果表明，老年人的Cmax和AUC均略高于非老年人。

未在儿童及肝、肾功能不全的患者中进行药代动力学试验。

【贮藏】遮光，密封保存。

【包装】药用复合膜包装。7片/盒；14片/盒；21片/盒；28片/盒；56片/盒。

【有效期】 24个月

【执行标准】YBH02802011

【批准文号】国药准字H20110084

【生产企业】

企业名称：先声药业有限公司

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