人们对于免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的作用充满了热情。最近，nivolumab在非小细胞肺癌（NSCLC）中的批准标志着恶性肿瘤治疗状况的改变，意味着可以利用患者自身的免疫系统攻击肿瘤。
Mark Socinski, MD
据专家介绍，使用这些药物的挑战是找到方法明确哪些患者可以从中获益最大。
由Mark A. Socinski, MD主持的临床和研究专家小组，针对精准医学在NSCLC的应用讨论了免疫治疗和个体化医学的迅速发展和演进过程。
Thomas E. Stinchcombe, MD
免疫治疗：直观的方法
免疫生物学家已经成功鉴定了与肿瘤诱导的对肿瘤微环境中浸润淋巴细胞和免疫细胞的免疫抑制相关的基本机制。对这些机制的理解已经引出了对几种治疗的见解，包括程序性死亡受体-1（ PD-1）。
PD-1是表达于免疫细胞的1型跨膜蛋白，肿瘤可表达PD-1配体，PD-L1和PD-L2。一般情况下，肿瘤细胞表达PD-L1可结合PD-1，从而使T细胞不会攻击肿瘤。 PD-1/ PD-L1的抑制剂可阻断这种相互作用，从而引起免疫应答。因此，这种抑制PD-1或PD-L1的发展机制，从直观上讲是有道理的。
许多临床试验中的PD-1 / PD-L1的检查点抑制剂与nivolumab一起，在三月份也被批准用于NSCLC。这些抗体包括pembrolizumab，与nivolumab很像，作用靶点是PD-1，以及MPDL3280A和MEDI4736，其作用靶点是PD-L1。
这些药物通过阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用而起作用。Socinski指出，这些药物可产生从15％至25％的持续缓解率。他补充说，关于这种缓解的一个显著的特点是这些应答的耐久性。
Thomas E. Stinchcombe, MD回顾分析了II 期试验CheckMate-063和III期试验CheckMate-017的试验结果，从而使单药nivolumab获得了治疗经治的晚期鳞状细胞NSCLC患者的批准。在CheckMate-063临床试验中，患者应用nivolumab，11个月的随访发现，客观缓解率为15％。评估的1年生存率是41％，中位总生存时间（OS）是8.2个月。1此外，CheckMate-017试验证明了与多西他赛相比，nivolumab可以延长经治的鳞状细胞NSCLC患者的OS（表）。2Stinchcombe说“我想我们大多数人都在热切期待看到这一数据完整的呈现出来，因为它确实有潜力成为一个改变临床实践的试验”。
Table. Survival Statistics in Pivotal Nivolumab NSCLC Trial
免疫疗法的应答模式
虽然一部分患者正在从免疫治疗中获益，但是肿瘤学家必须认识到的一个问题是假性进展。
Roy S. Herbst, MD, PhD 和Heather A. Wakelee, MD讨论了假性进展的现象，在此期间10％~20％的肿瘤在开始收缩之前会长大。他们讨论了评估假性进展和真实进展之间差异的策略，包括扫描。
Roy S. Herbst, MD, PhD
同时，Herbst描述了不同的患者和肿瘤特点（包括吸烟状态、组织学和基因突变）可能会对免疫治疗表现出不同的反应。
相比当前许多缺乏成功的其他治疗方法，研究发现吸烟的鳞状细胞肺癌患者和含有KRAS突变肿瘤的患者对免疫治疗有应答。
免疫治疗的毒性作用
Anne S. Tsao, MD
随着肿瘤科医师对免疫治疗疗效的了解越来越多，另一个目标是更好的理解这些药物相关的毒性作用，这与标准的细胞毒性化疗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物的毒副作用截然不同。Anne S. Tsao描述了非常常见的副反应，比如结肠炎、疲劳和肺炎，并解释道，虽然腹泻是许多治疗的常见毒性作用，但如果行免疫治疗时，这一毒性将会更加严重，因为它常常与结肠炎伴发。她强调说，肿瘤科医师必须要认识到“患者实际上很容易患上自身免疫性疾病。”
寻找预测生物标记物
Stinchcombe指出，用PD-1抑制剂治疗只能在少数患者中引起强烈的应答。仍然需要研究来找到一种可以预测治疗反应的生物标记物，以保证只有会产生应答的患者接受治疗。
今年四月，研究人员报道KEYNOTE-001试验证实，pembrolizumab对于高PD-L1表达的NSCLC患者，其总缓解率为45.2％。3但是，生物标记物的选择并不简单。
Heather-Wakelee, MD
Wakelee说：“每一个正在开发PD-1或PD-L1药物的公司，也已经在发展他们自己的检测，来确定我们该怎么选择适合的患者。他们基于PD-L1的表达，但是正如每个治疗药物是不同的抗体，这些抗体寻找PD-L1的方式是不同的，阈值和我们正在考虑的细胞也都是不同的。”Wakelee描述了PD-L1表达的复杂性，解释了由此导致的不同的阳性阈值和检测。此外，这些药物试验的患者选择可能会影响缓解率，考虑到这些试验的目的是证明高反应率，许多研究可能不包括可能受益于这种类型的药物的所有患者。
Tsao补充说，PD-L1是一个动态标志物――它在整个发病过程中波动。
她还表示，有丰富的数据表明有策略可诱导PD-L1的表达。
Herbst提到γ干扰素是PD-L1最好的单独诱导剂。他补充说：“在活检后，你将会在生成更多T细胞的患者当中看到PD-L1上调，所以在这个时候测量，结果将会有很大的区别。”
Tsao说在了解的更多之前，把PD-L1当做一个生物标记物仍然是有疑问的。Herbst建议，如果PD-L1不是最好的标记物，那么有可能存在另一个可以被检测的T调节性细胞。他解释道，由于这些检查点抑制剂的毒副作用，一定要有一个策略来排除不会从这些药物中获益的患者。
更深的挖掘基因突变
在努力形成个体化治疗时，基因检测正在被实施，而不仅仅是在诊断时使用。Herbst说在肺癌患者的初始诊断和复发时取得个体的组织样本，有助于指导治疗。分子检测可以识别EGFR和BRAF突变以及ALK 和ROS1的融合，随后就可确定哪种治疗可能是有效的。他指出，目前大约20％的患者有所谓的可操作突变，研究人员正在寻找可为其他80％患者提供个体化治疗的方法。
Tsao讨论了ALCHEMIST肺癌临床试验，她把这一试验描述为“……基本上是一个外科试验，在该试验中患者获得手术切除，然后根据他们的基因谱接受靶向治疗。举例来说，如果患者有EGFR突变，那么他们将会行EGFR TKI辅助治疗。”4她列出其他相似的精准医学研究包括NCI-MATCH和Lung-MAP试验。5, 6
第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂同时针对突变和野生型受体，具有典型EGFR抑制剂的皮疹和腹泻毒性。Socinski说，第三代EGFR抑制剂特异性的针对EGFR突变，而不是野生型EGFR，因而具有较少的皮肤和胃肠道毒性。
开发第三代TKIs的目标是以T790M突变为靶点。T790M突变是耐药的主要次级突变。Socinski说在经第一代和第二代EGFR抑制剂治疗的已知EGFR突变的患者中，有50％-60％的患者会发生上述突变。
目前，正在开发的两个第三代药物是rociletinib和AZD9291。在T790M阳性的肿瘤中，这些研究性药物的反应率超过了50％。Socinski指出T790M阴性的患者也可以获得一定的益处，因此在该群体中，这两种药物不应排除应用。Rociletinib可能会引起可控的高血糖，这两种药都可能会引起轻微的心脏异常。
Socinski讨论了在早期治疗中应用第三代药物的可能性，并指出随着越来越多选择的出现，最有效的治疗方式的排序也应该确定。Wakelee和 Herbst补充说ALK和 EGFR靶向治疗联合免疫治疗可能是未来的另一种治疗方法。