糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂说明书

商品名称：万瑞舒/RELVAR

汉语拼音：Kangsuan Futikasong Weilanteluo Xirufenwuji (Ⅱ)；Kangsuan Futikasong Weilanteluo Xirufenwuji (Ⅲ)

【成份】

本品为复方制剂，其活性成分为糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗。

活性成分：糠酸氟替卡松

化学名称：(6a,11b,16a,17a)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二亚乙基三胺-17-糠酸甲酯

化学结构式：

分子式：C₂₇H₂₉F₃O₆S

分子量：538.58

活性成份：三苯乙酸维兰特罗

化学名称：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚

化学结构式：

分子式：C₂₄H₃₃Cl₂NO₅·C₂₀H₁₆O₂

分子量：774.8

辅料：乳糖（C₁₂H₂₂O₁₁·H₂O）、硬脂酸镁。

【性状】

本品为多剂量粉吸入剂，糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内，置药粉吸入器（易纳器ELLIPTA）中，泡嚢中的内容物为白色粉末。

【适应症】

本品适用于成人哮喘患者的维持治疗，其中包括规律吸入糖皮质激素，并“按需“吸入短效β2-受体激动剂治疗控制不佳的成人哮喘患者。

慢性阻塞性肺病（COPD）

本品100μg/25μg适用于吸入支气管扩张剂后FEV1占正常预计值百分比<70%，且规律应用支气管扩张剂治疗情况下，仍有急性加重史的成人COPD患者的维持治疗。

【规格】

（1）糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)：糠酸氟替卡松100 μg与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25μg；

【用法用量】

哮喘

成人：

每日一次吸入本品100 μg /25μg {糠酸氟替卡松100 μg与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25μg} 或200μg /25μg {糠酸氟替卡松200 μg与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25μg}。

患者吸入本品后15分钟内通常有肺功能的改善。

但是，应告知患者为了维持控制哮喘症状，需每日规律用药，即便没有症状，也应继续使用。

如果在两次给药之间出现了哮喘症状，应该吸入短效β2-受体激动剂用于迅速缓解症状。

医生应定期对患者进行再评估，使患者保持一直使用最佳剂量的糠酸氟替卡松/维兰特罗，必须根据医嘱进行剂量调整。应将剂量调整至可维持症状控制的最低剂量。

对于需要吸入较高剂量糖皮质激素并联合应用长效β2-受体激动剂的成人患者，应考虑使用200μg/25μg作为起始剂量。

最大推荐剂量可考虑增加至200μg/25μg，每日一次。

应根据疾病的严重程度，给予哮喘患者含恰当糠酸氟替卡松（FF）剂量的本品规格。

17岁及以下的青少年和儿童：

尚未确定17岁及以下的青少年和儿童应用本品治疗哮喘的安全性和有效性。

目前尚无数据。

慢性阻塞性肺病（COPD）

成人

每日一次吸入本品100μg/25μg。

患者吸入本品后16-17分钟内通常有肺功能的改善。

特殊人群：

老年患者（>65岁）：无需进行剂量调整（参见【药代动力学】项）。

肾功能不全患者
：无需进行剂量调整（参见【药代动力学】项）。

肝功能不全患者：研究结果显示在轻度、中度和重度肝功能不全受试者中糠酸氟替卡松全身暴露量（包括Cmax和AUC）升高（参见【药代动力学】项）。

肝功能不全患者应谨慎使用本品，因其可能出现与皮质激素相关的全身不良反应风险较高。    

对于中度或重度肝功能不全患者，本品最大剂量为100μg/25μg（参见【注意事项】项）。

【不良反应】

安全性特征总结

根据哮喘和COPD大型临床试验的数据，以确定与糠酸氟替卡松/维兰特罗相关的不良反应发生率。在哮喘临床研发项目中，汇总的不良反应评估总共包括了7034名患者。在COPD临床研发项目中，汇总的不良反应评估总共包括了6237名受试者。

使用糠酸氟替卡松/维兰特罗后最常见的不良反应为头痛和鼻咽炎。除肺炎和骨折外，哮喘患者和COPD患者的安全性特征是相似的。在临床研究中，肺炎和骨折是COPD患者中最常见的不良反应。

不良反应的列表

在各发生率分类中，按照严重程度递减顺序列出不良反应。

*, **, 参见以下“部分的不良反应详情”

部分不良反应详情

*肺炎（参见【注意事项】）

2项重复为期1年的临床研究汇总分析（n = 3255）中，纳入了在中度到重度（使用支气管扩张剂后FEV₁占预计值百分比均值 45%，标准偏差(SD)13%）且过去一年中发生过急性加重的COPD患者。结果显示，每1000患者年的肺炎事件例数，在糠酸氟替卡松/维兰特罗 200/25μg 组为97.9，糠酸氟替卡松/维兰特罗 100/25μg 组为85.7和维兰特罗 25μg 组为42.3。对于重度肺炎，每1000患者年的相应事件例数分别为33.6、35.5和7.6，而对于严重肺炎，每1000患者年的严重肺炎的相应事件例数在糠酸氟替卡松/维兰特罗 200/25μg 组为35.1，糠酸氟替卡松/维兰特罗 100/25μg组为42.9，维兰特罗 25μg组为12.1。最后，按照暴露量调整的致死性肺炎例数在糠酸氟替卡松/维兰特罗 200/25μg组为8.8，相比较糠酸氟替卡松/维兰特罗 100/25μg组为1.5以及维兰特罗 25μg组为0。

一项安慰剂对照研究（SUMMIT）中，在有心血管疾病病史或风险增加的中度COPD（筛选时吸入支气管扩张剂后FEV1占预计值百分比平均值为60%）受试者中，糠酸氟替卡松/维兰特罗、糠酸氟替卡松、维兰特罗和安慰剂组中肺炎发生率分别为：不良事件（6%, 5%, 4%, 5%）、严重不良事件（3%, 4%, 3%, 3%）、判定为在治疗期间肺炎导致的死亡（0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.2%）；暴露调整率（每1000患者年）为不良事件（39.5, 42.4, 27.7, 38.4）、严重不良事件（22.4, 25.1, 16.4, 22.2）、判定为治疗期间肺炎导致的死亡（1.8, 1.5, 0.9, 1.4）。

在11项哮喘研究的汇总分析中（7,034名患者），每1000患者年中肺炎发生率在糠酸氟替卡松/维兰特罗 200/25μg组为18.4，糠酸氟替卡松/维兰特罗 100/25μg组为9.6，安慰剂组中为8.0。

**骨折

SUMMIT研究中所有骨折事件的发生率在糠酸氟替卡松/维兰特罗、糠酸氟替卡松、维兰特罗和安慰剂各组中均为2%，通常与使用糖皮质激素相关的骨折发生率在各组中都<1%。所有骨折事件的暴露调整率（每治疗1000患者年）分别为13.6, 12.8, 13.2, 11.5，通常与使用糖皮质激素相关的骨折发生率分别为3.4, 3.9, 2.4, 2.1。

在11项哮喘汇总分析（7,034名患者）中，骨折发生率 <1%，且通常与外伤有关。

【禁忌】

本品禁用于严重乳蛋白过敏的患者，禁用于已证明对糠酸氟替卡松、维兰特罗或任何辅料过敏的患者；禁用于哮喘持续状态或其他需要强化措施的COPD或哮喘急性发作的初步治疗。

【注意事项】

疾病加重

哮喘或者COPD患者不应在没有医生指导下停用本品，因为停用药物后症状可能复发。

在使用本品治疗过程中，可能出现与哮喘相关的不良事件和症状急性加重。应告知患者，如果在开始应用本品治疗后哮喘症状仍未控制或有加重，应该寻求医生建议并继续治疗。

矛盾性支气管痉挛

心血管效应

使用拟交感神经药物（包括本品）时，可能出现心血管效应，例如心律失常（室上性心动过速和早搏）。在一项安慰剂对照研究中，在有心血管疾病史或心血管疾病风险增高的中度COPD受试者中使用本品后，心血管事件、严重心血管事件或判定为心血管死亡的风险与安慰剂相比未见增高（参见【不良反应】），尽管如此，严重心血管疾病或心律失常、甲状腺功能亢进、未纠正的低钾血症患者或容易出现低血钾的患者应慎用本品。

肝功能不全患者

中度至重度肝功能不全患者，应使用100μg/25μg剂量，并应监测患者的全身糖皮质激素相关的不良反应（参见【药代动力学】项）。

全身糖皮质激素作用

所有吸入性糖皮质激素都有可能发生全身性效应，特别是在长期应用高剂量时。发生这些效应的可能性远低于应用口服皮质激素。可能的全身效应包括库欣氏综合征
、库欣氏样特征、肾上腺功能抑制、骨密度降低、儿童和青少年生长发育迟缓、白内障和青光眼；更为罕见的有心理或行为效应包括兴奋、睡眠障碍、焦虑、抑郁或易激惹（主要见于儿童）。

肺结核患者、慢性感染或未经治疗感染的患者应慎用本品。

吸入性糖皮质激素的局部效应

在临床试验中，接受糠酸氟替卡松/维兰特罗治疗的受试者发生过口腔和咽部白色念珠菌局部感染。在发生这种感染时，应该在继续糠酸氟替卡松/维兰特罗治疗的同时，进行适当的局部或全身性（即口服）抗真菌治疗，但有时可能需要中断糠酸氟替卡松/维兰特罗治疗。请告知患者在吸入后用水漱口但不吞咽，以帮助降低口咽念珠菌病风险。

视觉障碍

在糖皮质激素的全身和局部使用中有可能报告视觉障碍。当患者出现视力模糊或其他视觉障碍症状时，应考虑建议患者至眼科医生处，对可能出现的包括白内障、青光眼或罕见疾病（如中心性浆液性脉络膜视网膜病变—CSCR，曾在糖皮质激素全身和局部使用后有报告）进行评估。

高血糖

有糖尿病患者血糖升高的报告，应考虑糖尿病史患者应用本品发生血糖升高的风险。

COPD患者中的肺炎

在使用吸入糖皮质激素的COPD患者中，已观察到肺炎发生率增加，包括肺炎导致的住院。
有些许证据表明增加类固醇剂量会引起肺炎风险增加，但未能在所有研究中得到结论性的证实。

吸入糖皮质激素类产品引发肺炎风险的程度存在内在差异，目前尚无结论性临床证据。

由于肺炎临床表现与COPD急性加重的症状重叠，医生应该对COPD患者发生肺炎的可能性保持警觉。

COPD患者的肺炎风险因素包括：吸烟、老龄、体重指数低（BMI）和严重COPD。

本品 200μg/25μg不适用于COPD患者。与100μg/25μg剂量相比，200μg/25μg剂量并无额外获益，并可能有全身糖皮质激素相关不良反应的潜在风险升高（参见【不良反应】项）。

哮喘患者中的肺炎

肺炎常见于应用较高剂量的哮喘患者。使用本品200μg/25μg治疗的哮喘患者中肺炎风险在数值上大于使用本品100μg/25μg或者安慰剂的患者（参见【不良反应】项）。尚无确定的风险因素。

严重哮喘相关事件

LABA单药治疗有可能增加哮喘相关死亡的风险。对照临床试验的现有数据表明，LABA单药治疗可增加儿童和青少年患者的哮喘相关住院风险。治疗哮喘患者时，医生对长期哮喘控制药物（例如吸入性糖皮质激素）不能充分控制的患者，或者根据疾病严重程度，需要起始联合使用吸入性糖皮质激素和LABA治疗的患者处方糠酸氟替卡松/维兰特罗。

一项为期28周的美国安慰剂对照试验对常规哮喘治疗基础上增加另一种LABA（沙美特罗）与安慰剂的安全性进行了比较，结果显示，在接受沙美特罗治疗的受试者中，哮喘相关死亡增加（13,176名接受沙美特罗治疗的受试者中有13名，13,179名接受安慰剂治疗的受试者中有3名；相对风险：4.37[95% CI：1.25，15.34]）。这种哮喘相关死亡风险增加被认为是LABA（包括维兰特罗，糠酸氟替卡松/维兰特罗中的活性成分之一）的同类效应。

关于ICS/LABA复方制剂的临床研究

为评价与ICS单药相比，LABA与ICS合用是否减少严重哮喘相关事件的风险，在成人和青少年患者中开展了3项大型的，为期26周的多中心研究。其结果显示，与ICS单药相比，ICS/LABA不增加严重哮喘相关事件的风险（包括哮喘相关死亡，气管插管和住院）。

免疫抑制作用

使用抑制免疫系统药物的病人比健康人更容易发生感染。例如，在使用糖皮质激素的易感儿童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致死。在没有这些疾病或接受过适当免疫接种的这类儿童或成年人中，应特别注意避免暴露于本品。糖皮质激素的剂量、给药途径和持续时间如何影响播散性感染的形成风险尚不清楚。亦不清楚基础疾病和/或既往糖皮质激素治疗对风险的作用。如果患者暴露于水痘，则可能有水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）预防治疗的指征。如果患者暴露于麻疹，则可能有肌内注射用混合性免疫球蛋白（IG）预防治疗的指征。（有关完整的VZIG和IG处方信息，请参见相应的药品说明书。）如果出现水痘，可以考虑抗病毒药物治疗。

活动性或陈旧性肺结核感染；全身性真菌、细菌、病毒或寄生虫感染；或眼部单纯疱疹患者应谨慎使用（如需使用）吸入性糖皮质激素。

患者从全身型糖皮质激素治疗转换为本品

从具有全身活性的糖皮质激素转换为吸入性糖皮质激素的患者需要特别注意，因为哮喘患者从全身型糖皮质激素转换为全身生物利用度较低的吸入性糖皮质激素期间及之后，发生过肾上腺功能不全导致的死亡。停用全身性糖皮质激素后，恢复下丘脑 – 垂体 – 肾上腺（HPA）功能需要数月。

之前维持接受20 mg或更高剂量泼尼松（或其等效药物）的患者可能最容易受影响，特别是几乎完全停用其全身糖皮质激素时。在该HPA抑制期间，当暴露于创伤、手术或感染（特别是胃肠炎）或与重度电解质丢失相关的其他病症时，患者可能会出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管糠酸氟替卡松/维兰特罗可能在COPD或哮喘发作期间控制这些症状，但在推荐剂量下，糠酸氟替卡松/维兰特罗提供的全身糖皮质激素量少于正常生理量，并且不提供应对这些紧急情况所必需的盐皮质激素活性。

在应激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性发作期间，应指导已停用全身型糖皮质激素的患者立即恢复口服糖皮质激素（大剂量），并联系其医师，以获得进一步指导。还应指导这些患者随身携带警示卡，注明在应激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性发作期间，可能需要补充全身型糖皮质激素的。

需要口服糖皮质激素的患者在转为糠酸氟替卡松/维兰特罗后，应缓慢戒断全身型糖皮质激素用药。可以通过在糠酸氟替卡松/维兰特罗治疗期间每周减少2.5 mg泼尼松日剂量来实现泼尼松减量。在口服糖皮质激素戒断期间，应仔细监测肺功能（FEV1或最大呼气流量）、β受体激动剂使用和COPD或哮喘症状。此外，应观察患者是否出现肾上腺功能不全的症状和体征，例如疲劳、乏力、虚弱、恶心、呕吐和低血压。

将患者从全身型糖皮质激素治疗转为糠酸氟替卡松/维兰特罗可能会显现先前被全身型糖皮质激素治疗抑制的过敏病症（例如鼻炎、结膜炎、湿疹、关节炎、嗜酸性粒细胞性病症）。

在停用口服糖皮质激素期间，尽管呼吸功能得到维持，甚至改善，一些患者可能出现具有全身活性的糖皮质激素戒断症状（例如关节痛和/或肌肉痛、乏力、抑郁）。

合并症

同所有含有拟交感胺的药物一样，糠酸氟替卡松/维兰特罗应慎用于有惊厥性疾病或甲状腺功能亢进的患者以及对拟交感神经胺发生异常反应的患者。据报告，相关β2肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇静脉内给药时，会加重既存糖尿病和酮症酸中毒。

辅料

其他

尚未进行本品对驾驶或操作机械能力影响的研究。由于糠酸氟替卡松或维兰特罗的药理学特性，预期对这些工作能力没有不良影响。

运动员慎用。本品含糠酸氟替卡松和维兰特罗（三苯乙酸盐形式），需核对世界反兴奋剂组织（WADA）的年度禁用成分列表以确定其是否为运动员允许服用药物。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

只有在预期对母亲的获益超过对胎儿的任何潜在风险时，才考虑在妊娠女性中使用
本品。

哺乳

在考虑了儿童哺乳的益处和母亲治疗的受益后，必须决定是停止哺乳还是停用本品
治疗。

生育力

尚无人生育力数据。动物研究表明本品对生育力没有影响（参见【药理毒理】项）。

【儿童用药】

本品不适用于儿童和青少年。尚未确定17岁及以下的青少年和儿童应用本品治疗哮喘的安全性和有效性。

生长影响

经口吸入性糖皮质激素用于儿童和青少年时，可能导致生长速度减慢。哮喘控制不佳或使用糖皮质激素（包括吸入性糖皮质激素）可能引起儿童和青少年生长速度减慢。儿童和青少年使用吸入性糖皮质激素（包括糠酸氟替卡松）长期治疗对最终成年身高的影响尚不清楚。

【老年用药】参见【用法用量】

【药物相互作用】

在临床应用的剂量水平时，由于吸入给药后血浆浓度低，因此，本品不太可能产生具有临床意义的药物相互作用。

与β受体阻滞剂的相互作用

与CYP3A4抑制剂的相互作用

由于强效CYP 3A4抑制剂（例如，酮康唑、利托那韦）可能使糠酸氟替卡松和维兰特罗的全身暴露量增加，应避免联合应用，除非获益高于全身糖皮质激素副反应，此情况下应监测患者的全身糖皮质激素副反应。在健康受试者中开展了本品（200μg/25μg）吸入给药和口服强效CYP3A4抑制剂酮康唑（400mg）重复给药的药物相互作用研究。联合应用可使糠酸氟替卡松的平均AUC_（024）和C_max
分别增加36%和33%，糠酸氟替卡松的暴露量增加引起血清皮质醇的0-24小时加权平均降低27%。联合应用可使维兰特罗的平均AUC_（0-t）和C_max
分别增加65%和22%。维兰特罗的暴露量增加没有引起β₂–受体激动剂相关的全身作用（心率、血钾或QTcF间期）增加。

糠酸氟替卡松和维兰特罗都是P-糖蛋白（P-gp）底物。在一项健康受试者临床药理学研究中，维兰特罗联合应用强效P-gp和中效CYP3A4抑制剂（维拉帕米），结果表明对维兰特罗药代动力学没有明显影响。尚未进行特定P-gp抑制剂联合应用糠酸氟替卡松的临床药理学研究。

拟交感神经药物

与其他拟交感神经药物（单用或作为联合治疗一部分）联合应用可能增加本品的不良反应。本品应避免与其他长效
β₂–肾上腺素受体激动剂或含有β₂–肾上腺素受体激动剂的药品同时使用。

儿童人群

仅进行了成人的药物相互作用研究。

【药物过量】

症状和体征

本品过量使用可能产生单药过量所引起的体征和症状，包括已知的β₂–受体激动剂类
和吸入性糖皮质激素类药物的过量效应相一致的体征和症状（参见【注意事项】项）。

尚无针对本品过量的特定治疗。如果药物过量，必要时患者应接受适当监测的支持性治疗，并进行适当监测。

仅对于具有临床意义并且支持性措施无效的严重维兰特罗过量效应，考虑使用心脏选择性β受体阻断剂。有支气管痉挛病史的患者应慎用心脏选择性β受体阻断药物。

应该根据临床指征或者国家毒物中心的推荐进行进一步处理（如果可用）。

【临床试验】

临床有效性和安全性

哮喘

表1- HZA106827和HZA106829中主要和关键次要终点的结果

*FF/VI = 糠酸氟替卡松/维兰特罗

FF＝糠酸氟替卡松

FP＝丙酸氟替卡松

在研究HZA106837中，与单用糠酸氟替卡松100μg相比，应用本品100μg/25μg的患者发生重度哮喘急性加重的风险降低20%（风险比0.795，p=0.036 95% CI 0.642, 0.985）。每年每位患者的重度哮喘急性加重发生率在FF 100μg组为0.19（大约每5年一次），在本品100μg/25μg组为0.14（大约每7年1次）。本品100μg/25μg组与糠酸氟替卡松100μg组的急性加重发生率比值为0.755（95% CI 0.603, 0.945）。这表示，在本品100μg/25μg治疗的受试者中，重度哮喘急性加重发生率比FF 100μg组降低25%（p=0.014）。在整个一年的治疗阶段，本品24小时支气管扩张作用得以维持，且无丧失疗效的证据（无快速耐受）。在第12、36和52周以及终点时，与糠酸氟替卡松100μg组相比，本品100μg/25μg组的FEV₁谷值改善维持在83mL至95mL（p<0.001，终点时95% CI 52，126mL）。治疗结束时本品100μg/25μg组中44%患者的疾病控制良好（ACQ7 ≤0.75），而糠酸氟替卡松100μg组中36%的受试者疾病控制良好（p<0.001 95% CI 1.23, 1.82）。

一项随机双盲对照研究（HZA113719），在接受中低剂量的吸入性糖皮质激素治疗或低剂量ICS/LABA联合治疗的12岁及以上亚裔青少年和成人持续性哮喘受试者中，给予FF/VI 干粉吸入剂100/2525μg，每日一次，治疗12周，以评估其与FP 500 μg每日两次相比的有效性和安全性。本研究共随机了311名受试者（中国随机204名），196名受试者完成了本项研究（中国完成113名）。中国亚组结果显示，FF/VI 100/25 组与安慰剂相比肺功能获得了改善，晚间PEF校正的治疗差异达64.5 L/min（95% CI：54.0，75.0；p<0.001），晨间PEF校正治疗差异为65.4 L/min（ [95% CI：55.4，75.4；p<0.001]），均具有临床意义和统计学意义。与安慰剂相比，FF/VI 100/25 组的症状也有所改善，24小时未应用急救药物期的百分比校正的治疗差异为25.0（[95% CI：16.0，34.0；p<0.001]），24小时无症状期的百分比校正的治疗差异为15.7（ [95% CI：7.7，23.7；p<0.001]），AQLQ的治疗差异为0.70（95% CI：0.35，1.06；p<0.001）。总体上，FF/VI 100/25在中国受试者亚组人群中的耐受性良好，没有发现新的安全性问题。

一项随机双盲研究（HZA113714），在接受高剂量吸入性糖皮质激素治疗或中剂量ICS/LABA联合治疗的12岁及以上亚裔青少年和成人持续性哮喘受试者中，给予FF/VI 干粉吸入剂200/25μg，每日一次，治疗12周，以评估其有效性和安全性。本研究共随机了313名受试者（中国随机203名），255名受试者完成了本项研究（中国完成164名）。中国亚组结果显示，FF/VI 200/25 组与FP 500μg BD组相比肺功能获得了改善，晚间PEF校正的治疗差异为33.3 L/min（95% CI: 23.1, 43.6; p<0.001）；晨间 PEF校正的治疗差异为38.4 L/min [95% CI：27.6, 49.3; p<0.001]，均具有临床意义和统计学意义。此外，与FP 500μg BD相比，FF/VI 200/25 组的症状也有所改善，24小时无症状期百分比校正的治疗差异为13.0%  [95% CI：3.4, 22.7; p=0.008]；AQLQ评分校正的治疗差异为0.30 [95% CI：0.06, 0.53; p=0.013]，均有统计学意义。总体上，FF/VI 200/25μg OD耐受良好，不良事件概况总体上与使用FP 500μg BD所见的不良事件概况相似。

与沙美特罗/丙酸氟替卡松复方制剂对照的研究

在成人和青少年持续性哮喘患者中进行的24周研究（HZA113091）中，每日一次早上吸入本品100μg/25μg以及每日两次吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松 50/250 μg均显示了肺功能较基线的改善。0-24小时加权平均FEV₁较基线的校正的平均治疗获益为341 mL（本品）和377mL （沙美特罗/丙酸氟替卡松），这显示两种治疗均可整体上改善24小时的肺功能。两个治疗组之间校正的平均治疗差异为37 mL，没有统计学意义（p=0.162），对于FEV₁谷值，本品组的受试者较基线的LS平均改变达到了281 mL，沙美特罗/丙酸氟替卡松组的受试者的改变达到了300 mL；（校正的平均差异19 mL（95%CI：-0.073, 0.034）没有统计学意义（p=0.485）。

在哮喘急性加重方面的作用，尚未与沙美特罗/丙酸氟替卡松或其他ICS/LABA复方制剂进行对照研究。

糠酸氟替卡松单药治疗

一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究（FFA112059），在成人和青少年持续性哮喘患者中，与安慰剂[n=115]相比，评价糠酸氟替卡松100 μg每日一次[n= 114]和丙酸氟替卡松 250 μg每日两次[n=114] 的安全性和有效性。所有受试者在访视1（筛选访视）之前都接受了至少4周的稳定剂量ICS治疗，不允许在访视1之前的4周内使用LABA。主要有效性终点是治疗结束时临床访视的FEV₁谷值（吸入支气管扩张剂之前和给药前）较基线的改变。在24周的治疗期间24小时未应用急救药物期百分比较基线的改变是具有把握度的次要终点。在24周时间点时，与安慰剂相比，FF和FP分别使FEV₁
谷值增加146 mL（95% CI 36, 257 mL, p=0.009）和145 mL（95% CI 33, 257 mL, p=0.011）。与安慰剂相比，FF和FP分别使24小时未应用急救药物期百分比增加14.8%（95% CI 6.9, 22.7, p<0.001）和17.9%（95% CI 10.0, 25.7, p<0.001）。

过敏原激发研究

    在轻度哮喘患者中进行的一项重复给药、安慰剂对照、4次交叉研究（HZA113126）中，评价本品100μg/25μg在吸入性过敏原诱发的早发性和迟发性哮喘反应中的支气管保护作用。患者随机接受本品100μg/25μg、糠酸氟替卡松 100 μg、维兰特罗 25 μg或安慰剂每日一次，连续21天，在末次给药后1小时进行过敏原激发试验。过敏原为房尘螨、猫的皮屑或桦树花粉；过敏原选择是基于受试者的个体筛选试验。检测连续FEV₁值，并与吸入生理盐水后（基线），过敏原激发试验前的数值比较。总体上，与糠酸氟替卡松100 μg或维兰特罗 25 μg单独给药相比，本品 100μg/25μg治疗组对早发性哮喘反应的效应最大。与维兰特罗单独给药相比，本品 100μg/25μg和糠酸氟替卡松 100 μg有效地阻止了迟发性哮喘反应。在第22天，通过乙酰甲胆碱激发试验评估，发现本品100μg/25μg对过敏原诱导的支气管高反应性的保护作用明显大于糠酸氟替卡松和维兰特罗单药治疗。

慢性阻塞性肺病 (COPD)

6个月研究

HZC112206和HZC112207是为期24周、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，比较
维兰特罗和糠酸氟替卡松单独或联合应用以及安慰剂的效应。HZC112206评价了本品50/25 μg [n=206]和本品100μg/25μg [n=206]，与糠酸氟替卡松 100 μg [n=206]、维兰特罗 25 μg[n=205]和安慰剂 [n = 207]相比较的有效性（均为每天给药一次）。HZC112207评价了本品100μg/25μg [n=204]和本品200μg/25μg [n=205] ，与
糠酸氟替卡松100 μg [n=204]、糠酸氟替卡松 200 μg [n=203] 、维兰特罗 25 μg [n=203] 以及安慰剂 [n = 205]相比较的有效性（均为每天给药一次）。

该研究入组的所有患者均有至少10包年的吸烟史；吸入沙丁胺醇后FEV₁/FVC比值小于或等于0.70；吸入沙丁胺醇后FEV₁占预计值百分比小于或等于70%，以及筛选时改良的医学研究委员（mMRC）呼吸困难评分³2（评分 0-4）。筛选时，HZC112206和HZC112207中吸入支气管扩张剂前FEV₁占预计值百分比的平均值分别为42.6%和43.6% ，平均气道可逆性分别为15.9%和12.0% 。两个研究中协同主要终点是第168天给药后0-4小时加权平均FEV₁和第169天给药后FEV₁谷值较基线的变化。

在亚裔COPD患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究（HZC113684），给予受试者FF/VI 干粉吸入剂50/25μg、100/25μg和200/25μg，每日一次，治疗24周，以评估其有效性和安全性。本研究共随机了646名受试者（中国随机489名），537名受试者完成了本项研究（中国完成419名）。中国亚组结果显示，3个FF/VI剂量组的肺功能均获得了改善，FEV₁谷值与安慰剂相比的平均治疗差异（95% CI）分别为FF/VI 50/25：0.158 (0.098, 0.218) L；FF/VI 100/25：0.177 (0.117, 0.236) L；FF/VI 200/25：0.228 (0.168, 0.288) L；所有p<0.001，这些改善均具有临床意义和统计学意义。FF/VI 100/25 和200/25组的CRQ-SAS呼吸困难评分也有所改善，平均治疗差异（95% CI）分别为0.31 (0.07，0.55) ， p=0.011； 0.33 (0.08，0.57) ，p=0.009，均具有统计学意义，但未达到0.5的最小临床意义差异。所有FF/VI剂量组观察到的整体安全性与安慰剂相似。

12 个月研究

研究HZC102970和HZC102871是为期52周、随机、双盲、平行分组研究，比较本品200μg/25μg、本品 100μg/25μg、本品 50/25 μg、维兰特罗 25 μg（均为每天一次）对中度/重度急性加重年发生率的影响，在有至少10包年吸烟史和吸入沙丁胺醇后FEV₁/FVC 比值≤0.70，以及吸入沙丁胺醇后FEV₁占预计值百分比≤70%，且在访视1前12个月记录有至少一次需要抗生素和/或口服糖皮质激素或需要住院的COPD 急性加重史的COPD受试者中进行。主要终点是中度和重度急性加重的年发生率。中度/重度急性加重定义为需要应用口服糖皮质激素和/或抗生素或住院治疗的症状加重。两项研究均有4周的导入期，在导入期内所有受试者都接受开放的沙美特罗/丙酸氟替卡松 50/250μg 每天2次用药，在随机分配到52周的盲态的研究药物治疗之前用以规范COPD药物治疗和稳定疾病。导入期之前，除了短效支气管扩张药以外，受试者停用既往的COPD药物。治疗期间不允许合并使用吸入性长效支气管扩张药（β₂–受体激动剂和抗胆碱能药物）、异丙托胺/沙丁胺醇复方制剂、口服β₂–受体激动剂和茶碱制剂。在COPD急性加重的急性期，根据特殊情况使用指南，允许使用口服糖皮质激素和抗生素治疗。整个研究期间，受试者可按需使用沙丁胺醇。

两项研究的结果显示，与维兰特罗相比，应用本品100μg/25μg每天一次治疗可降低中度/重度COPD急性加重的年发生率（表2）。

表 2：
治疗12个月后急性加重率的分析

FF/VI: 糠酸氟替卡松/维兰特罗

VI: 维兰特罗

在HZC102970和HZC102871的汇总分析中，第52周时，与维兰特罗 25 μg相比，应用
本品100μg/25μg后校正的平均FEV₁谷值有所改善（42 mL 95% CI： 19, 64mL, p<0.001）。整个1年的治疗阶段内，本品的24小时支气管扩张作用自首次给药后持续存在，且没有证据表明疗效降低（无快速耐受）。

> 1年的研究

SUMMIT是一项多中心、随机、双盲研究，在16,568名受试者中评价糠酸氟替卡松/维兰特罗100/25μg与安慰剂相比，对生存的影响。主要终点为全因死亡率，次要终点为心血管复合事件（治疗期间心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛，或短暂性脑缺血发作）。

随机前，患者基线时需停用之前所用的COPD药物包括长效支气管扩张剂联合吸入糖皮质激素（28%），单用长效支气管扩张剂（11%）以及单用吸入糖皮质激素（4%）。随后患者随机到糠酸氟替卡松/维兰特罗100/25 μg、糠酸氟替卡松100μg、维兰特罗25μg或安慰剂组，平均治疗1.7年（SD=0,9年）。

中度COPD（使用支气管扩张剂后FEV1 占预计值百分比的平均值为60% [SD=6%]），且有心血管疾病史或增加风险的患者，在研究前12个月，61%患者报告无COPD急性加重，39%患者报告≥1 次中度/严重COPD急性加重。

全因死亡率在糠酸氟替卡松/维兰特罗组为6.0%，安慰剂组为6.7%，糠酸氟替卡松组为6.1%，维兰特罗组为6.4%。暴露量调整的每100患者/年（%/年）全因死亡率在糠酸氟替卡松/维兰特罗组为3.1%/年，安慰剂组为3.5%/年，糠酸氟替卡松组为3.2%/年，维兰特罗组为3.4%/年。糠酸氟替卡松/维兰特罗组的死亡率风险与安慰剂组(HR 0.88; 95% CI: 0.74 ~ 1.04; p=0.137)、糠酸氟替卡松组 (HR 0.96; 95% CI: 0.81 to 1.15; p=0.681)，或维兰特罗组 (HR 0.91; 95% CI: 0.77 ~ 1.09; p=0.299)相比无显著性差异。

糠酸氟替卡松/维兰特罗组的心血管复合事件风险与安慰剂组(HR 0.93; 95% CI: 0.75 ~ 1.14)、糠酸氟替卡松组 (HR 1.03; 95% CI: 0.83 to 1.28) 或维兰特罗组 (HR 0.94; 95% CI: 0.76 ~ 1.16)相比无显著性差异。

与沙美特罗/丙酸氟替卡松复方制剂对照的研究

在COPD患者中进行的为期12周的研究（HZC113107）中，本品 100μg/25μg（每天1次晨间给药）和沙美特罗/丙酸氟替卡松 50/500 μg（每天2次给药），均显示了肺功能较基线的改善。0-24 小时加权平均FEV₁
较基线的校正的平均治疗获益分别为130 mL（本品）和108 mL （沙美特罗/丙酸氟替卡松），这证明两种治疗均能整体上改善24小时内的肺功能。组间校正的平均治疗差异为 22 mL （95% CI： -18, 63mL），无统计学意义（p=0.282）。第85天FEV₁谷值较基线的校正的平均变化是111 mL（本品组）和88 mL（沙美特罗/丙酸氟替卡松组）；治疗组间差异为23 mL （95% CI： -20, 66），无临床意义或统计学意义（p=0.294）。

在COPD急性加重方面的作用，尚未与沙美特罗/丙酸氟替卡松或其他常用的支气管扩张剂进行对照研究。

【药理毒理】

药理作用

糠酸氟替卡松是一种合成的三氟化糖皮质激素，具有抗炎症活性。糠酸氟替卡松体外与人糖皮质激素受体结合的亲和力是地塞米松的29.9倍，是丙酸氟替卡松的1.7倍。糠酸氟替卡松改善COPD和哮喘症状的确切作用机制尚不清楚。

炎症是COPD和哮喘的重要发病机制。糖皮质激素已被证明可广泛作用于炎症反应所涉及的多种细胞（例如，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）和炎性介质（例如，组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子）。糠酸氟替卡松在体外和体内均有抗炎作用，包括激活糖皮质激素反应成分、抑制NFκB等促炎转录因子、抑制致敏大鼠抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。

维兰特罗是选择性长效β₂–肾上腺素受体激动剂（LABA），对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化ATP转化为3′,5′-环磷酸腺苷（cAMP），从而升高cAMP水平，松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）释放速发型超敏反应介质。尽管支气管平滑肌分布的肾上腺素受体主要是β₂型，心脏中分布的主要是β₁型，人心脏中也分布有β₂受体，占总β肾上腺素受体数的10%至50%，上述受体的确切功能尚未完全明确。即使是高选择性的β₂受体激动剂仍可能作用于心脏。

毒理研究

糠酸氟替卡松

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别吸入糠酸氟替卡松29μg/kg/d和91μg/kg/d（按暴露量计算，分别相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的3倍和8倍），未见对生育力的不良影响。妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分别吸入糠酸氟替卡松91μg/kg/d和8μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床最大推荐吸入剂量的4倍和1倍），未见致畸性，但大鼠可见发育迟缓，兔在母体毒性剂量水平可见流产增加。雌性大鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松27μg/kg/d（按体表面积计算，相当于≤1倍临床最大推荐吸入剂量），未见对子代发育的不良影响。

致癌性：在2年致癌性试验中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松9μg/kg/d和19μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床最大推荐吸入剂量的0.5倍）未见给药相关肿瘤发生率增加。

维兰特罗

遗传毒性：维兰特罗Ames试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞试验、大鼠程序外DNA合成试验、大鼠体内骨髓细胞微核试验结果均为阴性；体外小鼠淋巴瘤试验结果意义不明确。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别吸入维兰特罗31500μg/kg/d和37100μg/kg/d（按暴露量计算，相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的5490倍）未见对生育力的不良影响。

妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期吸入维兰特罗，剂量分别高至33700μg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床最大推荐吸入剂量的13000倍）和5740μg/kg/d（按暴露量计算，相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的1000倍）。大鼠在最高剂量下，兔在591μg/kg/d（按暴露量计算，相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的160倍）剂量下均未见胚胎–胎仔畸形。妊娠兔吸入或皮下注射给予维兰特罗，剂量分别高至5740μg/kg/d或300μg/kg/d（按暴露量计算，相当于最大临床推荐吸入剂量下AUC的1000倍）可导致胎仔骨骼畸形，可见颈椎椎体和掌骨骨化不全。兔吸入维兰特罗，还可导致与其他b₂受体激动剂相似的典型生殖毒性，如腭裂、开眼睑、胸骨融合和肢体弯曲/旋转障碍。

在围产期毒性试验中，妊娠大鼠经口给予维兰特罗10000μg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床最大推荐吸入剂量的3900倍），未见子代发育异常。

复方研究

非临床安全性试验中，与单药相比，糠酸氟替卡松和维兰特罗联合给药未增加新的毒性。

生殖毒性：妊娠大鼠在胚胎器官形成期单独吸入糠酸氟替卡松或维兰特罗（按体表面积计算，分别相当于单药临床最大推荐吸入剂量200μg和25μg的5倍和40倍），或联合吸入糠酸氟替卡松和维兰特罗95μg/kg/d，未见结构畸形。

【药代动力学】

吸收

分布

静脉注射给药后，糠酸氟替卡松和维兰特罗在体内广泛分布，平均稳态分布容积分别是 661 L和165 L。

糠酸氟替卡松和维兰特罗与红血细胞的结合少。在体外，糠酸氟替卡松和维兰特罗与人血浆
蛋白的结合率高，分别平均为>99.6%和93.9%。肾或肝功能不全受试者中体外血浆蛋白结合率没有降低。

糠酸氟替卡松和维兰特罗均是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但由于本品有良好的分子吸收，在与P-gp抑制剂联合应用时均不太可能改变糠酸氟替卡松或维兰特罗的全身暴露量。

代谢

根据体外数据，人体中糠酸氟替卡松和维兰特罗重要代谢途径都是主要由CYP3A4介导。

糠酸氟替卡松主要经S-氟甲基硫代甲酸酯基团
水解作用代谢，代谢产物的皮质醇活性明显降低。维兰特罗主要经O脱烷基化作用代谢，产生一系列代谢产物，其b₁和b₂受体激动剂活性显著降低。

消除

口服给药后，人类中糠酸氟替卡松主要经代谢清除，代谢产物几乎全部自粪便排泄， <1% 的回收放射性标记剂量经尿液排泄。

口服给药后，
维兰特罗主要经代谢清除，人体口服放射性标记物的研究表明，约70%和30%放射性标记剂量以代谢物形式经尿液和粪便排泄。单次吸入给予本品后维兰特罗的表观血浆消除半衰期平均为2.5小时。以维兰特罗 25 μg重复剂量吸入给药测定，维兰特罗蓄积的有效半衰期是16.0 小时（哮喘受试者）和21.3 小时（COPD受试者）。

青少年及儿童人群

特殊人群

老年患者（> 65岁）

在COPD受试者中没有证据表明年龄可影响糠酸氟替卡松药代动力学，虽然在41至84岁年龄范围内观察到维兰特罗AUC（0-24）增加37%。在轻体重（35 kg）老年受试者（84 岁）中，预期维兰特罗AUC（0-24）高于估计人群35%（60岁、体重70 kg的COPD受试者），而Cmax没有改变。这些差异不太可能具有临床意义。

在哮喘受试者和COPD受试者中，不推荐进行剂量调整。

肾功能不全患者

本品临床药理学研究表明，与健康受试者相比，重度肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min）未导致糠酸氟替卡松或维兰特罗暴露量明显增加，也未产生更明显的糖皮质激素或β2受体激动剂全身效应。肾功能不全患者不需要进行剂量调整。

尚未进行血液透析效应的研究。

肝功能不全患者

本品7天重复给药后，轻度、中度或重度肝功能不全（Child-Pugh A, B或 C）受试者中维兰特罗
（Cmax和AUC）全身暴露量没有明显增加。

与健康受试者相比，轻度或中度肝功能不全（维兰特罗, 25 μg）或重度肝功能不全（维兰特罗, 12.5 μg）受试者中，糠酸氟替卡松/维兰特罗
联合应用对b肾上腺素能药全身效应没有产生临床意义的影响。

种族

在COPD受试者中，估计东亚（主要包含日本）和东南亚受试者（占总人群13-14%）的糠酸氟替卡松 AUC（0-24）估计值平均高于高加索人受试者23%至30%。但是，没有证据表明本人群中较高全身暴露量伴有较大24小时尿液皮质醇排泄效应。没有证据表明种族影响COPD受试者的维兰特罗的药代动力学参数估计值。

性别、体重和BMI

III期研究的群体药代动力学分析 [根据1213名哮喘受试者（712名女性），1225名COPD受试者（392名女性）的数据] 显示，没有证据表明性别、体重或BMI（体重指数）对糠酸氟替卡松药代动力学产生影响。

群体药代动力学分析显示 [根据856名哮喘受试者（500名女性），1091名COPD受试者（340名女性）的数据]，没有证据表明性别、体重或BMI对维兰特罗药代动力学产生影响。

不需要根据性别、体重或BMI进行剂量调整。

【贮藏】

密封，不超过25℃干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在开始使用前取出。

如果冷藏，则至少在首次使用前1小时将吸入器恢复至室温，使用后不超过25℃干燥处保存。

【包装】

每盒内装1个易纳器（ELLIPTA），密封于复合铝箔盒中，盒内放有硅胶干燥剂袋。

易纳器内置2条铝箔泡罩条，每条排列14个或30个泡罩，一条含糠酸氟替卡松100μg或200μg，另一条含三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25μg/泡罩。

14吸/盒，30吸/盒。

【有效期】

24个月。

本品开启密封盒后6周或计数器示数为“0”（所有泡罩均已使用）时丢弃本品，以时间较早者为准。易纳器不得重复使用且不得拆卸。

【执行标准】

进口药品注册标准：JX20160169

【进口药品注册证号】

糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）：

糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂（Ⅲ）：

【生产企业】

公司名称: Glaxo Group Limited

公司地址：980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom（英国）

生产厂：Glaxo Operations（UK）Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations)

生产地址：Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom （英国）

驻中国办事处地址：上海市西藏中路168号都市总部大楼6楼；

邮政编码：200001

电话号码：（86 21） 23019800

传真码：（86 21） 23019801

GSK服务热线： 400-183-3383/800-820-3383

商标为葛兰素史克集团拥有或经授权使用。

©[2018]葛兰素史克集团或其授权人

【使用指导】

本品仅用于吸入途径给药。

应在每日相同的时间给药。

由医生决定在晚间或晨间给药。

若漏用一剂药物，则应在次日的平时用药时间吸入下一剂量。

若将易纳器存放冰箱中，使用前至少要在室温条件下放置1小时。

使用和处理说明

当首次使用易纳器时，不需要事先进行检查、不需要任何特殊方式进行准备。易纳器可以立即直接使用。只要遵循操作指南一步一步地操作就可以。

易纳器外盒中所含部分如下图所示：

易纳器装在铝箔盒中。只有在您准备吸入一剂药物时才打开铝箔盒。当您准备好使用易纳器时，将盖子揭开，打开铝箔盒。铝箔盒含有一个干燥剂小袋，用于除湿。丢弃这个干燥剂小袋－不得开启、食用或吸入干燥剂。

只有在您准备吸入一剂药物时才打开易纳器。

当您从药盒中取出易纳器时，其处于‘关闭‘的状态。请在易纳器标签空白处写下“丢弃“日期。 “丢弃“日期是首次打开铝箔盒后6周。在该日期之后，不可再使用该吸入器。首次打开后铝箔盒可丢弃。

吸入给药后，患者应用水漱口，不得吞咽漱口水。

如下30剂量易纳器的分步使用说明也适用于14剂量易纳器。

1. 使用前请阅读以下说明
   

    

   如果您在不吸入药物时打开和关闭易纳器盖，将会损失药物剂量。
   

   损失的剂量将被安全地保存于易纳器之中，但不能再被使用。
   

   易纳器的设计可有效防止意外吸入额外的药物或者1次吸入双倍剂量。
   

       
   

    

2. 准备用药
   

    

   准备吸入药物时，打开盖。请勿摇晃易纳器。
   

   按照例图，向下滑动盖，直至听到 “咔哒“声。已准备好吸入药物。通过剂量计数器递减1确认药物已经释放。
   

   
   如果听到‘咔哒‘声，但剂量指示器没有递减，则易纳器没有释放1吸药物。应退还医生并进行咨询。
   

   任何时候均不应摇晃易纳器。
   

    

   
   

    

       
   

    

   3. 吸入药物
   

    

        请将易纳器远离口鼻，尽量呼气。
   

   请勿向易纳器内呼气。
   

   将吸嘴置于上下唇之间，双唇紧包住吸嘴。
   

   使用过程中，请勿用手指堵住通气孔。
   

    

   缓慢平稳地深吸气。尽可能长时间地屏住呼吸
   （至少3-4秒）。
   

• 将易纳器从口中撤出。
  
• 缓慢而轻柔地呼气
  

您应该不能尝到或感觉到药物，特别是在正确使用易纳器的情况下。

若想清洁吸嘴，请在关闭易纳器盖前使用干纸巾擦拭清洁。

4. 关闭易纳器和漱口

请将易纳器盖尽量往上滑，直到盖住吸嘴。

请在使用易纳器后用水漱口，请勿吞咽。

这将减少发生口腔或咽喉疼痛副作用的可能。