2018年9月13日，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一种治疗急性髓细胞白血病（Acute Myelocytic Leukemia，AML）的新药——ivosidenib（商品名Tibsovo，由Agios制药公司生产）。这是一种口服药，用于治疗那些携带异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH1）基因突变、既往接受过至少1种抗肿瘤全身治疗后复发或难治的急性髓细胞白血病。
与此同时，FDA还批准了实时IDH1检测（由雅培公司生产），作为伴随诊断，通过检测急性髓细胞白血病患者血液或骨髓样本中IDH1基因特异性突变，筛选出适合使用ivosidenib治疗的患者。
Ivosidenib也是唯一一个已获批的针对IDH1的小分子靶向药，被FDA授予快速通道和优先审查指定，并且还获得了孤儿药认证。
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什么是复发或难治性的急性髓细胞白血病？
急性髓细胞白血病是一种快速进展的癌症，在患者的血液和骨髓中会出现大量异常白细胞（参照WHO的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，发生急性髓细胞白血病时，外周血或骨髓原始细胞比例超过0.200）。这些异常细胞的快速增殖会妨碍正常血细胞的产生，导致患者出现贫血、出血、发热和其他一些症状。
急性髓细胞白血病是成人中最常见的急性白血病，美国国立卫生研究院（NCI）预估，在2018年，美国有19520人被诊断为急性髓细胞白血病，10670例急性髓细胞白血病患者死亡。对于小于60岁的成年患者，急性髓细胞白血病的标准治疗是柔红霉素联合阿糖胞苷（也被称为7+3）诱导化疗，在达到完全缓解（complete regression，CR）后，可使用巩固化疗、自体造血干细胞移植（Auto HSCT）和异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。
有一部分急性髓细胞白血病患者，在经过标准方案治疗2个疗程后没有缓解，或是在标准方案治疗后虽然达到了完全缓解并进行了巩固治疗，但在12个月内复发（外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞>0.050或髓外出现白血病细胞浸润），复发后再进行常规化疗没有缓解，这类患者预后很差，统称为复发或难治性急性髓细胞白血病。复发或难治的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药。
急性髓细胞白血病患者中，IDH1基因突变的发生率为6%～10%。在2009年，研究者就在急性髓细胞白血病中发现了IDH基因，并发现IDH突变会加快髓系癌细胞的生长速度，与癌症的发生相关，也可能导致预后不良。IDH基因包括IDH1、IDH2及线粒体中的NAD+辅酶基因（IDH-α、IDH-β、IDH-γ）。
2017年，enasidenib（商品名：Idhifa，由Celgene公司生产）率先获得FDA批准，用于治疗携带IDH2突变的复发或难治性急性髓细胞白血病，同样，也批准了这一治疗的伴随诊断——实时IDH2检测（由雅培公司生产）。
什么是ivosidenib？
与传统化疗药物通过杀伤癌细胞来发挥作用有所不同，ivosidenib是一个小分子口服靶向药，通过阻断由IDH1基因突变引起的癌细胞酶反应减少2-羟基戊二酸（2-HG）的异常代谢产物，从而促进癌细胞分化，发挥抗癌作用。
众所周知，癌细胞的一大特征就是细胞不受控制的分裂且分化度程度低。临床发现，癌细胞的分化程度越低，癌症恶性程度越高。因此，有学者认为，如果能通过药物加快癌细胞分化，就可能抑制癌细胞生长和繁殖，治疗癌症。Ivosidenib的成功为这一理论提供了佐证。
疗效证据：32.8%可达完全缓解，还能降低输血依赖
Ivosidenib的获批主要是基于一项单臂试验的结果。试验纳入174例携带IDH1突变的复发或难治性成年急性髓细胞白血病患者（18～87岁）。中位随访8.3个月，32.8％（57例）患者出现完全缓解或部分血液学恢复的完全缓解率（CRh）平均持续8.2个月。完全缓解率为24.7％（43例），部分血液学恢复的完全缓解率为8％（14例）。
部分血液学恢复的完全缓解率为血细胞计数部分恢复的患者百分比，意味着这些患者已经没有发现白血病的迹象，但仍有一些血细胞计数（或只是血小板计数）尚未恢复正常水平。
在入组试验时需要红细胞和（或）血小板输血的110例患者中，37.3％（41例）在56天内不再需要输血。入组试验时不需要输血的64例患者中，超过一半的患者（38例）在56天内没有输血。
黑框警告：警惕分化综合征
Ivosidenib的常见不良反应包括疲劳、白细胞增多、关节痛、腹泻、呼吸困难、水肿、恶心、粘膜炎、心电图QT延长、皮疹、发热、咳嗽和便秘。
需指出的是，ivosidenib的说明书中包含一项黑框警告，提醒该药可能引起致死性的分化综合征（differentiation syndrome），其症状包括发热、呼吸困难、急性呼吸窘迫、肺炎、胸腔积液或心包积液、体重迅速增加、外周水肿，或肝、肾等多器官功能衰竭。
FDA要求医生一旦发现分化综合征的症状，需要立刻使用糖皮质激素治疗，并密切监测患者病情至症状消失。
其他的一些严重警告包括QT间期延长（一种危险的心律失常）和格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome，一种危险的神经病变）。此外，ivosidenib可能对新生儿造成伤害，采用母乳喂养的女性不能服用该药。
如何使用ivosidenib？
根据获批的产品说明书，ivosidenib的推荐用法及用量如下：
- ivosidenib的推荐剂量为每天口服500 mg，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，需要服药至少6个月。
- 在服药期间，避免高脂饮食。
- 在服药前需要检测血常规和血生化，第1个月至少每周检测1次，第2个月每隔1周检测一次，治疗期间每月检测1次。
- 在治疗的第1个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。在治疗的前3周至少每周监测1次心电图（ECG），然后在治疗期间每月至少监测1次。
目前ivosidenib尚未获得国家食品药品监督管理总局的批准，但纳入中国患者的III期试验(AGILE)已获得批准，希望该药的疗效也能体现在我国患者身上。